Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

βλέπε: λεμφοπαραγωγικές πνευμονοπάθειες

 Προσβάλλει νεαρά άτομα, ηλικίας 15-34 ετών ή ηλικιωμένα, ηλικίας >55.

 Εκδηλώνεται με ανώδυνη λεμφαδενοπάθεια και συστηματικά συμπτώματα όπως οι νυκτερνοί ιδρώτες και η απώλεια βάρους. Σπανιότερα (10%), μπορεί να εμφανίζεται με πόνο στα προσβηθέντα όργανα μετά κατανάλωση οινοπνεύματος.

  Παθολογοανατομικά,  η νόσος χαρακτηρίζεται από την αναγνώριση κυττάρων Reed-Sternberg, που θεωρούνται τύπος Β-κυττάρων, αν και καταλαμβάνουν μόνο πολύ μικρό τμήμα, <5%, του κυτταρικού πληθυσμού του προσβεβλημένου λεμφαδένος.

βιοψία λεμφαδένος, λέμφωμα μικτού τύπου, με απεικόνιση των χαρακτηριστικών κυττάρων Reed-Sternberg

Το υπόλοιπο τμήμα καταλαμβάνεται από ποικιλία μικτών κυττάρων της φλεγμονής, όπως τα λεμφοκύτταρα τα πλασματοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα, τα ηωσινόφιλα και τα ισιτοκύτταρα. Τα κύτταρα Reed Stenber, είναι προελεύσεως Β-κυττάρων που προέρχοντια από το βλαστικό κέντρο του λεμφαδένος, τα οποία έχουν απωλέσει την ικανότητά τους να παράγουν αντισώματα. Σπανιότερα 91-2% των περιπτώσεων ΛΗ), προέρχονται από Τ λεμφοκύτταρα. Τα κύτταρα Reed-Sternberg ανεξαίρετα εκφράζουν αντιγόνα CD30 (Ki-1) και CD15 (Leu-M1). Το CD30 είναι δείκτης ενεργοποιήσεως των λεμφοκυττάρων που εκφράζεται από αντιδραστικά και κακοήθη λεμφικά κύτταρα, που αρχικά είχε ταυτοποιηθεί ως επιφανειακός δείκτης των κυττάρων Reed Stenberg. Τα CD15 είναι δείκτης όψιμων κοκκιοκυττάρων, μονοπυρήνων και ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων, που φυσιολογικά δεν ταυτοποιούν Β-λεμφοκύτταρα.

 Η διάκριση των διαφόρων υποτύπων του εξαρτάται από την αρχιτεκτονική μεταβολή του εσωτερικού περιβάλλοντος και τις παραλλαγές των κυτταρικών τύπων. Οζώδης σκλήρωση, μικτής κυτταροβρίθειας, αφθονία/ένδεια  σε λεμφοκύτταρα είναι όροι, που αθροιστικά συνδιαμορφώνουν το ΛΗ. Η οζώδης σκλήρυνση είναι ο συνηθέστεςρος τύπος, ιδίως σε άτομα, ηλικίας <40 ετών.

Η κατά συνέχεια ιστού επέκταση είναι χαρακτηριστικό, επίσης, γνώρισμα. Περιγράφονται 5 ιστολογικοί τύποι (►):

• [α] κλασσικοί τύποι

• οζώδης σκλήρυνση:~70%

    Η διακριτή αυτή μορφή αυτή αναγνωρίζεται στο 60-80% όλων των περιπτώσεων λεμφώματος Hodgkin. Ο λεμφαδένας, που εμφανίζεται με ιδιαίτερα παχυσμένο περίβλημα, διαιρείται σε λεμοφζίδια από ευρείες δεσμίδες συνδετικού ιστού.  Χαρακτηρίζονται από την απρουσία των κυττάρεων Reed Stenberg, με λοβώδη πυρήνα, μικρό πυρήνιο και άφθονα, ωχρό κυτόπλασμα.

• μικτού τύπου:~25%

  Ο τύπος αυτός, αναγνωρίζεται στο 15-30% όλων των περιπτώσεων, εμφανίζεται με διάχυτη διήθηση και εμπεριέχει κλασικού τύπου κύτταρα Reed Stenberg (μεγάλο, λοβωτό πυρήνα και μεγάλα, ηωσινοφιλικά πυρήνια). Οι ασθενείς του ιστολογικού τύπου αυτού, συνήθως εμφανίζονται με κοιλιακούς λεμφαδένες και επινέμηση του σπληνός, συστηματικά συμπτώματα και νόσο εξελιγμένου σταδίου. Η μορφή αυτή, συνήθως, εμφανίζεται σ τους ασθενείς λοίμωξη από HIV.  

• με αφθονία λεμφοκυττάρων (λεμφοκυτταρική εικράτηση):~ 5%

  Η κατηγορία αυτή με άφθονα λεμφοκύτταρα, χαρακτηρίζεται, επίσης, από την παρουσία των κυττάρων Reed Stenberg κλασικού τύπου. σε περιβάλλον λεμφοκυτταρική διηθήσεως. Η κλινική εικόνα και η πρόγνωση της παραλλαγής αυτής είναι παρόμοια με την παραλλαγή του μικτού τύπου.  

• λεμφοπενική μορφή ((λεμφοκυτταρικήαπογύμνωση):~<5%

 Η μορφή αυτή αναγνωρπίζεται σε ποσοσοτό <1% των περιπτώσεων λεμφώματος. Η διήθηση είναι δάχυτη και συνήθως εμφανίζεςται υποκυτταρική. Αναγνωρίζονται μεγάλα κύτταρα Reed-Stenberg και ασυνήθεις σαρκωματώδεις μορφές. Η παραλλαγή αυτή προσβάλλει ηλιωμένους ασθενείς ή ΗΙV θετικά, άτομα. Οι ασθενείς, συνήθως, εμφανίζονται σε προχωρημένο στάδιο, συνήθως με έκφραση στις πρωτεΐνες του ιού Epstein-Barr. Πολλές περιπτώσεις από την παραλλαγή αυτή, που στο παρελθόν διαγιγνώσκοντο ως Hodgkin, στην πραγματικότητα επρόκειτο για μη Hodgkin λεμφώματα.

• νόσος Hodgκin με επικράτηση οζόμορφων λεμφοκυττάρων (Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin disease)

  Αποτελούν το 5%. Αντίθετα με άλλους ιστολογικούς τύπους, τα τυπικά Reed Sternberg κύτταρα ή σπανίζουν ή απουσιάζουν. Αντίθετα, αναγνωρίζονται λεμφοκύτταρα και ιστιοκύτταρα (κύτταρα popcorn) εμφανίζονται σε υπόστρωμα φλεγμονωδών κυττάρων, που είναι κυρίως καλοήθη λεμφοκύτταρα. Αντίθετα με τα Reed Sternberg, τα κύτταρα αυτά είναι θετικά για Β-αντιγόνα, όπως το CD19 και CD20 και αρνητικά για CD15 και CD30. 

• [β] μη κλασσικοί τύποι
  
  • θετικοί για CD 19,20, 22, 79a/EMA και αρνητικοί για Cd15/CD30
    • οζώδες παρακοκκίωμα (με επικράτηση οζωδών λεμφοκυττάρων)
  •  οζώδης σκλήρυνση
  •  μικτής κυτταροβρίθειας

ανασοϊστοχημικά ευρήματα

 Η αιτιολογία του λεμφώματος Hodgkin είναι άγνωστη. Λοιμώδεις παράγοντες, ιδίως ο ιός Epsein Barr (EBV) μπορεί να εμπλέκεται στην παθογένεια, καθώς στο 50% των περιπτώσεων, τα νεοπλασματικά κύτταρα είναι θετικά στον EBV. H θετικότητα είναι συχνότερη (60-70%), στο μικτού τύπου λέμφωμα Hodgkin, παρ΄ό,τι (15-30%) στον τύπο της οζώδους σκληρύνσεως.

 Σχεδόν στο 100% των λεμφωμάτων επί HIV είναι θετικοί στον ιό EBV. Έχει βρεθεί αυξημένος κίνδυνος λεμφώματος -θετικού στον EBV σε ασθενείς με ιστορικό λοιμώδους μονοπυρηνώσεως, κατά την εφηβεία τους (►). Η μέση διάρκεια από την μόλυνση στην εμφάνιση του λεμφώματος ήταν 2.9 έτη. Οι ασθενείς με HIV έχουν υψηλότερη επίπτωση του λεμφώματος Hodgkin, παρ΄ότι ο γενικός πληθυσμός. Εν τούτοις, το λέμφωμα Hodgkin δεν θεωρείται ως νεόπλασμα, οριζόμενο από το σύνδρομο της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS).  Η γενετική προδιάθεση μπορεί να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην παθογένεια της παθήσεως, καθώς, σχεδόν το 1% των ασθενών με λέμφωμα Hodgkin έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό. Οι αδελφοί των προσβεβλημένων ασθενών έχουν 3-7πλάσια πιθανότητα να αναπτύξουν λέμφωμα Hodgkin. Ο κίνδυνος είναι υψηλότερος μεταξύ διδύμων. Αλλήλια HLA-DP είναι συχνότερα στο λέμφωμα Hodgkin. Η συστηματική έκθεση σε UV ακτινοβολία μπορεί να ασκεί προφυλακτική επίδραση έναντι της εξαλλαγής λεμφοκυττάρων, μέσω μηχανισμών που είναι ανεξάρτητοι της βιταμίνης D (►).

επιδημιολογία

  Η επίπτωση του λεμφώματος Hodgkin κυμαίνεται ανάλογα με την φύλο και τη φυλή. Αδρά, η επίπτωση του λεμφώματος Hodgkin είναι 3.3 (άνδρες) -2.8 (γυναίκες) περιπτώσεις/100.000 άτομα. Είναι σπανιότερο στην Ιαπωνία, 0.3/100.000 και στην Κίνα 0.2/100.000. Στις αναπτυσσόμενες χώρες, είναι υψηλότερη η επίπτωση του μικτού και λεμφοπενικού τύπου. Είναι συχνότερο στους άνδρες, παρ΄ό,τι στις γυναίκες, και η προτίμηση στο φύλο εξαίρεται στα παιδιά, όπου, το 85% των περιπτώσεων αφορά αγόρια. Η ηλικιακή κατανομή του λεμφώματος είναι δικόρυφη και για τα δύο φύλα, καθώς, αναγνωρίζεται στην παιδική ηλικία (►), εμφανίζει αιχμή στις ηλικίες μεταξύ 15-34 ετών και, δεύτερη, στους ηλικιωμένους (>55 ετών). Στα παιδιά, συνήθως αναγνωρίζεται η μορφή της οζώδους σκληρύνσεως, ενώ στους ηλικιωμένους, η μορφή του μικτού τύπου ή το λεμφοπενικό. Γενικά το λέμφωμα Hodgkin αναγνωρίζεται στο 11.7% όλων των περιπτώσεων λεμφώματος (►).

 Εντόπιση και νοσολογικό φάσμα

  Το λέμφωμα μπορεί να είναι λεμφαδενικό ή εξωλεμφαδενικό. Το εξωλεφαδενικό είναι συνήθως μη Hodgkin και επιδεινώνει την πρόγνωση του ασθενούς. Το Hodgkin επεκτείνεται στους γειτονικούς λεμφαδένες και, επομένως, συνήθως εντοπίζεται στο μεσοθωράκιο. Το μη Hodgkin λέμφωμα επεκτείνεται αιματογενώς και, συνήθως, έχει καταστεί συστηματική πάθηση, στο χρόνο της διαγνώσεως.

 λεφαδενική νόσος: το λέμφωμα Hodgkin περιορίζεται σχεδόν αποκλειστικά στους λεμφαδένες.

εξωλεμφαδενική νόσος: είναι σπάνια, αλλά μπορεί να εντοπισθεί σε οποιοδήποτε όργανο, πνεύμονες, καρδιά, μυοσκελετικό, κοιλιακά σπλάγχνα, ΚΝΣ.

σταδιοποίηση

Αντίθετα, με άλλους τύπους λεμφωμάτων το ΛΗ συνήθως χαρακτηρίζεται από συστηματική λεμφαδενική επέκταση, γεγονός που καθιστά τη, μέσω αξονικής τομογραφίας, σταδιοποίηση επιβεβλημμένη.

στάδιο Ι: επινέμηση μιας ομάδας λεμφαδένων

• στάδιο ΙΕ: μια εξωλεμφαδενική επινέμηση

στάδιο ΙΙ: δύο ή περισσότερες επινεμήσεις λεμφαδενικών ομάδων

στάδιο ΙΙΙ: επινεμήσεις λεμφαδενικών ομάδων πάνω και κάτω από το διάφραγμα

• στάδιο ΙΙΙS(1): λεμφαδενικές επονεμήσεις πάνω από το διάφραγμα και επινέμηση του σπληνός
• στάδιο ΙΙΙΕ(2): λεμφαδενικές επινεμήσεις πάνω από το διάφραγμα και εξωλεμφαδενικές κάτω από το διάφραγμα

στάδιο ΙV: μια ή περισσότερα εξωλεμφαδενικά όργανα (πνεύμονες, οστά) +/- οποιαδήποτε λεμφαδενική επινέμηση

πρόσθετες διευκρινίσεις

• Χ: μαζική λεμφαδενική επινέμηση: λαμφαδενικές μάζες >1/3 της ενδοθωρακικής διαμέτρου ή διαμέτρου 10 cm
• Α: ασυμπτωματική
• Β: παρουσία συμπτωμάτων (ονομάζονται συμπτώματα Β): νυκτερινοί ιδρώτες, πυρετός, απώλεια βάρους.

κλινική εικόνα

  Το 80% των ασθενών εμφανίζονται με ασυμπτωματική λεμφαδενοπάθεια (πάνω από το διάφραγμα), αλλά συστηματικά συμπτώματα (συμπτώματα Β), όπως ανεξήγητη απώλεια βάρους, πυρετός και νυκτερινοί ιδρώτες αναφέρονται στο 40%. διαλείπων πυρετός παρατηρείται στο 35% των περιπτώσεων, ενώ η κλασική εικόνα του Pel-Ebstein (υψηλός πυρετός για 1-2 εβδομάδες, που ακολουθείται από περίοδο απυρεξίας για περίοδο 1-2 εβδομάδων) παρατηρείται  ~στο 35% των περιπτώσεων. Θωρακαλγία, βήχας, δύσπνοια, ή συνδυασμός τους μπορεί να αναγνωρίζονται, ανάλογα με την έκταση της παθήσεως, τη κατάληψη χώρου από διογκωμένους λεμφαδένες στο μεσοθωράκιο ή επινέμηση του πνευμονικού παρεγχύματος. Αιμόπτυση αναφέρεται σπάνια, αλλά ο κνησμός συχνότερα. Ο πόνος στις περιοχές λεμφαδενικών καταλήψεων, που ενισχύεται μετά λήψη αλκοολούχων ποτών, αναφέρεται στο 10% των περιπτώσεων, αλλά είναι ειδικό για λέμφωμα Hodgkin. Ραχιαλγία ή οστεόκοποι αναφέρονται σπάνια.  

ανατομική εντόπιση

τραχηλικοί -υπερκλείδιοι: 80-85%

μεσοθωράκιο: 50-60%

μασχαλιαίοι: 25%

βουβωνικοί: 12%

επιτροχίλιοι, υποκλείδιοι: <1%

σπλην: (9%, (30-35%, μετά απόχειρουργική σταδιοποίηση))

πνεύμων (7%)

μυελός των οστών (6%)

ήπαρ (5%)

οστά (2%)

δακτύλιος Waldeyer (1-2%)

θωρακικό τοίχωμα(<1%)

φυσική εξέταση

αιματολογικές εξετάσεις

 Από τον αιματολογικό και βιοχημικό έλεγχο συγκεντρώνονται αξιοποιήσιμες πληροφορίες καθώς, μερικά από τα ευρήματα αυτά έχουν προγνωστική σημασία. Από τη γενική αίματος αναγνωρίζεται αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροφιλία ή ηωσινοφιλία, Η συνδεόμενη με το ΛΗ αναιμία έχει τα χαρακτηριστικά της αναιμίας επί χρόνιας νόσου, αν και μπορεί να είναι απότοκη της επινεμήσεως του μυελού των οστών, ή να οφείλεται στην παρουσία ενός αυτοαντισώματος, όπως αναγνωρίζεται από μια δοκιμασία Coombs. Η συγκέντρωση των αιμοπεταλίων μπορεί να ελέγχεται αυξημένη ή μειωμένη. Η ΤΚΕ, γενικός δείκτης φλεγμονής, μπορεί ευρεθεί αυξημένος, εύρημα ππυ έχει συνδυασθεί με δυσμενή πρόγνωση. Εν τούτοις, η ΤΚΕ είναι μια μη ειδική δοκιμασία και δεν πρέπει να θεωρείται ως δείκτης προσυμπτωματικού ελέγχου. Η LDH μπορεί να είναι αυξημένη και να σχετίζεται με την έκταση της παθήσεως. Η κρεατινίνη ορού μπορεί να αυξηθεί στις σπάνιες περιπτώσεις του συνδεόμενου με ΛΗ νεφρωτικού συνδρόμου.Η αλκαλική φωσφατάση, ALP, μπορεί να είνια αυξημένη, ανάλογα με τις οστικές ή ηπατικές επινεμήσεις. Μετάξυ άλλων, ασυνήθων, παθολογικών ευρημάτων συγκαταλέγονται η υπερασβεστιαιμία, η υπερνατριαιμόια, ή υπογλυκαιμία, λόγω της παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι της ινσουλίνης. Η εξέταση για ΗIV θεωρείτ;αι αναγκαία για το λέμφωμα, επειδή η αντιική θεραπεία μπορεί να ευνοήσει την έκβαση του λεμφώματος. 

σταδιοποίηση

σταδιοποίηση - κατά περιοχή επινεμήσεων (Ann Arbor)

στάδιο	περιοχή επινεμήσεων
I	μονήρης ομάδα λεμφαδένων
II	πολλαπλές ομάδες από την ίδια πλευρά του διαφράγματος
III	πολλαπλές ομάδες λεμφαδένων από τις δύο πλευρές του διαφράγματος
IV	πολλαπλές εξωλεμφαδενικές επινεμήσεις
V	μαζικοί >10 cm
E	εξωλεμφαδενικές επινεμήσεις
A/B	Β συμπτώματα! απώλεια βάρους >10%, πυρετός, αθροόοι νυκτερινοί ιδρώτες

Κατά την τροποποίηση Cotswolds

Θεραπεία

 Η πρόγνωση και η έκβαση της θεραπείας εξαρτάται από το στάδιο και διάφορους άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία, οι ορολογικοί δείκτες, (ΤΚΕ) η παρουσία Β-κυττάρων, όπως η απώλεια βάρους και η νυκτερινοί ιδρώτες, οι ιστολογικοί υπότυποι κλπ.

• οζώδης μορφή με κατ΄επικράτηση λεμφοκύτταρα: βέλτιση πρόγνωση
• λεμφοπενικές μορφές: χειρότερη πρόγνωση

Η θεραπεία εξαρτάται από το στάδιο της νόσου:

• στάδιο ΙΙΑ και προηγούμενα: τοπική ακτινοθεραπεία
• στάδιο ΙΙΒ και επόμενα: χημειοθεραπεία +/-ακτινοθεραπεία σε θέσεις μεγάλων εναποθέσεων.

 Πρόγνωση

Η 5ετής επιβίωση εξαρτάται από το στάδιο:

Για το στάδιο Ι και ΙΙ, υπερβαίνει το 90%

Για το στάδιο ΙΙΙ, το 84%

και το στάδιο IV, το 64%.

 Εκτός του σταδίου, επεμβαίνουν και άλλοι παράγοντες στην επιβίωση των ασθενών, που πρέπει να λαμβάνονται υπ΄όψη στη διαμόρφωση του κατάλληλου θεραπευτικού σχήματος. Οι ασθενείς με καλή έκβαση μετά χημειο-ακτινοθεραπεία, μπορεί να εμφανίσουν σημαντικές επιπλοκές από την καρδιά, τους πνεύμονες, να αναπτύξουν άλλα νεοπλάσματα, και να  κατατρύχονται από λοιμώξεις (►).  Εκείνοι που επιβιώνουν από το λέμφωμα Hodgkin μπορεί να αντιμετωπίσουν τις δυσμενείς συνέπειες της χημειοθεραπείας/ακτινοθεραπείας. Σε αυτές συμπεριλαμβάνονται καρδιοπάθειες, πνευμονοπάθειες, δεύτερα πρωτοπαθή νεοπλάσματα, στειρότητα, και λοιμώδεις επιπλοκές (►). Με την εφαρμογή τρέχουσας χημειοθεραπείας (ABVD) και τη χρήση μικρότερων θεραπευτικών δόσεων ακτινοθεραπείας, η συχνότητα των σχετιζομένων με τη θεραπεία θανάτων αναμένεται να μειωθεί. 

θεραπεία λεμφώματος

λέμφωμα και σαρκοείδωση