Home

Αυξητικός αγγειακός παράγων ενδοθηλίου, VEGF, θεραπευτικές εφαρμογές

 Oικογένειες αυξητικών παραγόντων, που αποτελούνται από τον VEGF A μέχρι τον VEGF E, οι οποίοι δεσμεύονται στα ενδοθηλιακά κύτταρα και διεγγείρουν την κυτταρική ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό και την μετάναστευση, που απολήγει στον σχηματισμό νεόπλαστου αγγείου ή λεμφαγγείου.
Oι συγκεντρώσεις του VEGF  (βλέπε επίσης: βλέπε: VEGF, VEGF).συσχετίζονται με τη σταδιοποίηση του καρκίνου και την πρόγνωση της παθήσεως.  Έτσι, έχει υποστηριχθεί η πρόταση αναμίξεώς του στα θεραπευτικά πρωτόκολλα της θεραπευτικής του βρογχογενούς καρκίνου, είτε με τη μορφή αντι-VEGF αντισωμάτων (π.χ., bevacizumab) ή με τη μορφή αναστολέων των υποδοχέων VEGF, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή όχι, προς βελτίωση της επιβιώσεως ασθενών με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονος[i]. Γενικά, τα νεοπλάσματα δεν μπορούν να αναπτυχθούν σε διάμετρο, μεγαλύτερη των 2 mm, χωρίς ταυτόχρονη ανάπτυξη αγγειακής παροχής. Η νεοαγγειογένεση, επιτρέπει την περαιτέρω ανάπτυξη του πρωτοπαθούς όγκου και, ταυτόχρονα, διανοίγει διαύλους μεταναστεύσεως αποσπασθέντων καρκινικών κυττάρων προς τη συστηματική κυκλοφορία, προς εγκατάσταση απομακρυσμένων μεταστάσεων[ii]. Καθώς ο VEGF και οι υποδοχείς του διαδραματίζουν ενδιαφέροντα ρόλο στην ανάπτυξη του όγκου και τη συντέλεση μεταστάσεων, η χρήση αντι-VEGF παραγόντων και VEGF-R αναστολέων των υποδοχέων του για τη θεραπεία του βρογχογενούς καρκίνου έχουν τεθεί σε εντατική έρευνα. Όπως προειπώθηκε, το bevacizumab είναι ο πρώτος αντι-VEGF παράγων που έχει ήδη χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με νεοπλάσματα πνεύμονος[iii]. Ο RhuMab VEGF, είναι ανασυνδυασμένο, μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του VEGF και έχει δειχθεί ότι αναστέλλει την ανάπτυξη ποικιλίας νεοπλασμάτων[iv]. Ο θεραπευτικός παράγων μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με τη χημειοθεραπεία και δρα συνεργητικά, ενώ μόλις πρόσφατα δοκιμάζεται στο βρογχογενή καρκίνο. Ο παράγων VEGF, επίσης, μπορεί να προσβληθεί, μέσω αναστολής του υποδοχέως του (VEGFR), με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων ή ειδικών αναστολέων της τυροσίνης-κινάσης. Η αναστολή του VEGF επί κακοήθων εξιδρωμάτων έχει προταθεί με το σκοπό της μειώσεως της διαπερατότητας και της ελαχιστοποιήσεως του πλευριτικού υγρού, σε περιπτώσεις ταχείας αναπαραγωγής[v].  Εναλλακτικά, σε πειραματικά πρότυπα, στα οποία επιχειρήθηκε πλευρόδεση με TGF-β2, η θεραπεία με αντι-VEGF αντισώματα, πριν την έγχυση του TGF-β2 απέληξε στη μείωση του ρυθμού αγγειογενέσεως, αλλά και αναστολή της πλευρόδεσης.

 

βλέπε: η ανοσολογική βάση της πλευριτικής συλλογής

 

[i] Yano S, Matsumori Y, Ikuta K, Ogino H, Doljinsuren T, Sone S: Current status and perspective of angiogenesis and antivascular therapeutic strategy: non-small cell lung cancer. Int J Clin Oncol 2006· 11:73-

[ii] Sandler AB, Johnson DH, Herbst RS: Anti-vascular endothelial growth factor monoclonals in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2004· 10:4258s

[iii] Kerr DJ: Targeting angiogenesis in cancer: clinical development of bevacizumab. Nat Clin Pract Oncol 2004· 1:39

[iv] Shepherd FA, Sridhar SS: Angiogenesis inhibitors under study for the treatment of lung cancer. Lung Cancer 2003· 41 Suppl 1:S63

[v] Yano S, Herbst RS, Shinohara H, Knighton B, Bucana CD, Killion JJ, Wood J, Fidler IJ: Treatment for malignant pleural effusion of human lung adenocarcinoma by inhibition of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase phosphorylation. Clin Cancer Res 2000· 6:957

Ο αγγειακός, αυξητικός, ενδοθηλιακός παράγων , VEGF, αναγνωρίζεται ως ισχυρός μεσολαβητής της αγγειογενέσεως, που ασκεί πολλαπλές λειτουργίες στην ανάπτυξη των πνευμόνων και τη φυσιολογία του[i]. Η διαφοροποίηση ενός γονιδίου απολήγει στην παραγωγή πέντε διακριτών VEGF στον άνθρωπο. Ο VEGF διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση του αγγειακού ενδοθηλίου, καθιστάμενος από τους ισχυρότερους μεσολαβητές της αγγειογενέσεως. Ταυτόχρονα, είναι από τους ισχυρότερους μεσολαβητές της αγγειακής διαπερατότητας στο νερό και τις πρωτεΐνες[ii]. Πιστεύεται, πράγματι, ότι αυξάνει την αγγειακή διαπερατότητα κατά 50000 φόρες περισσότερο της ισταμίνης[iii] και έχει υποστηριχθεί ότι επάγει την ανάπτυξη χασμάτων στα ενδοθηλιακά κύτταρα, τόσο in vitro, όσο και in vivo[iv].

Κατά τα τελευταία χρόνια έχουν αναγνωρισθεί πολλά γονίδια για τον VEGF, στα οποία συμπεριλαμβάνονται ο VEGF-A, ο VEGF-B, ο VEGF-C,  ο VEGF-D, ο VEGF-E και ο πλακουντιακός παράγων αναπτύξεως. Το αρμόδιο γονίδιο εδράζεται στο χρωμόσωμα 6p21.3  και οργανώνεται σε έξι άξονες που χωρίζονται από επτά ιντρόνια. Οι ισομορφές του περιλαμβάνουν 121, 145, 165, 183, 189 και 206 αμινοξέα, αντίστοιχα, αλλά λόγω της βιοδιαθεσιμότητάς του και της βιολογικής του αποδοτικότητας, ο VEGF165 είναι η επικρατούσα ισομορφή. Ο φυσικός VEGF είναι μια βασική, δεσμεύουσα την ηπαρίνη, ομοδιμερής γλυκοπρωτεΐνη 45 kDa. Η βιολογική δράση του VEGF εξαρτάται από τις διαντιδράσεις με, κυρίως, τρεις υποδοχείς που έχουν ταυτοποιηθεί ότι ανήκουν στην οικογένεια των υποδοχέων τυροσίνης-κινάσης (VEGFR-1/Flt-1, VEGFR-2/Flk-1 (KDR) και VEGFR-3 (Flt-4). Τόσο ο  VEGFR-1, όσο και ο VEGFR-2 εκφράζονται σε μεγάλη ποικιλία κυττάρων. Ο VEGF διεπιδρά με υποδοχείς κινάσης τυροσίνης, στα ενδοθηλιακά κύτταρα των τριχοειδών,  προκειμένου να εκδηλώσει την κυτταρική του λειτουργία.

Στους πνεύμονες, ο VEGF εκφράζεται στα τύπου ΙΙ κυψελιδικά, επιθηλιακά πνευμονοκύτταρα και εντοπίζεται στη βασική τους μεμβράνη, αν και μελέτες υποστηρίζουν ότι εκφράζεται και σε πολλά άλλα μη ενδοθηλιακά κύτταρα. Η εντόπιση αυτή έχει σημασία για την τριχοειδική ανάπτυξη. Ο VEGF που εκφράζεται από το πνευμονικό επιθήλιο επάγει την αγγειακή ανάπτυξη μέσω των ειδικών του υποδοχέων, VEGFR2. Αλλοιώσεις στην έκφραση του VEGF απολήγουν όχι μόνο σε διαταραχές της πνευμονικής αγγειώσεως, αλλά και σε μορφομετρικές αλλοιώσεις του πνεύμονος. Ο VEGF εκφράζεται σε πολλά τμήματα των πνευμόνων και του υπεζωκότα, ενώ έχει δειχθεί ότι μεταβολές των συγκεντρώσεών του διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια μερικών από τις κοινότερες πνευμονοπάθειες, όπως η οξεία πνευμονική βλάβη, το άσθμα, οι χρόνιες αποφρακτικές πνευμονοπάθειες, το αποφρακτικού τύπου υπνοαπνοϊκό σύνδρομο, η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση, η πνευμονική υπέρταση, νοσήματα του υπεζωκότος και τα νεοπλάσματα πνεύμονος. Παρόλο ότι ανιχνεύεται στα προκλητά πτύελα ασιθματικών ασθενών, δεν έχει διασαφηνισθεί ο ακριβής ρόλος του στην αναπνευστική λειτουργία και τους μηχανισμούς αποκαταστάσεως και υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα, αναφορικά με τον προσταστευτικό ή επιβλαβή ρόλο του. Ο VEGF φαίνεται ότι υπεισέρχεται με διαφορετικό τρόπο, ανάλογα με τη συγκέντρωσή του, την εντόπιση της βλάβης και τις υποκείμενες παθολογικές αλλοιώσεις στον πνευμονικό ιστό.

Η απουσία VEGF σε μερικές παθολογικές οντότητες μπορεί να εγείρει επιφυλάξεις, αναφορικά με την ανάμιξή του, ενώ η υπερέκφρασή του σε άλλες παθολογικές καταστάσεις έχει προανατολίσει την ιατρική έρευνα στην ανάγκη βαθύτερης διερευνίσεως της δράσεώς του, τόσο στις φλεγμονώδεις εξελίξεις και στους μηχανισμούς αποκαταστάσεως, όσο και στην εισφορά στη ρύθμιση φυσιολογικών λειτουργιών. Πράγματι, έχουν καταβληθεί συστηματικές προσπάθειες, προσανατολισμένες στη ρύθμιση της εκφράσεως του VEGF κι έχουν, ήδη, παρασκευασθεί, και εισαχθεί στην κλινική πράξη, αντι-VEGF αντισώματα για τη διαχείριση του βρογχογενούς καρκινώματος. Η συνέχιση της έρευνας αποβλέπει στην εκμετάλευση των δυνητικών οφελημάτων του στη θεραπευτική και την αποφυγή των ανεπιθυμήτων επιδράσεών του.

O VEGF είναι πρωτεΐνη που παράγεται από κύτταρα που διεγείρουν τη νεοαγγειογένεση. Αποτελεί μέρος του συστήματος που διασφαλίζει την τροφοδοσία Ο2 σε ιστούς, στους οποίους η παροχή Ο2 είναι ανεπαρκής. Η βασική του λειτουργία είναι η προαγωγή νέων αγγείων στα εμβρυϊκά στάδια αναπτύξεως, μετά κακώσεις, στους μύες, μετά εντατική άσκηση, αιμαγγεία μετά κακώσεις, και στη δημιουργία νέων αγγείων, προς παράκαμψη θρομβομένων αγγείων. Η υπερέκφραση του παράγοντος εμπλέκεται στη διάγνωση παθολογικών εκτροπών. Έτσι, οι μονήρεις όγκοι αυξάνονται τοπικά, χωρίς να δύνανται να υπρβούν ένα ορισμένο μέγεθος, χωρίς επαρκή αιματική άρδευση. Αντίθετα, εκείνοι που εκφράζουν VEGF μπορούν να επεκτείνονται και να δίνουν μεταστάσεις[i]. Οι συγκεντρώσεις VEGF είναι αυξημένες στον ορό ασθματικών ασθενών, και χαμηλός στον ορό διαβητικών ασθενών.

 

[i] Holmes K, Roberts OL, Thomas AM, Cross MJ. (Oct 2007). "Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition.". Cell Signal. 19 (10): 2003–2012