Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

 θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή| εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή|μη γενομικές δράσεις των κορτικοειδών|μηχανισμός δράσεως|θεραπευτικές αναφορές|άλλες προσεγγίσεις  αντιφλεγμονώδους  θεραπείας|. 

Θα πρέπει εδώ να τονιστεί ότι τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη αναστέλλουν τη δράση της κυκλοξυγενάσης, ενώ δεν επηρεάζουν τη δράση της λιποξυγενάσης. Η λιποξυγενάση είναι ένζυμο, που καταλύει τη μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε σειρά βρογχοσπαστικών παραγόντων. Έτσι, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη δεν είναι κατάλληλα στη θεραπεία του άσθματος.
Τα στεροειδή αντιφλεγμονώδη αναστέλλοντας τη σύνθεση του αραχιδονικού οξέος από τα γλυκερινοφωσφολιπίδια της μεμβράνης των κυττάρων εμποδίζουν τη σύνθεση πολύ μεγαλύτερου αριθμού παραγώγων του (προσταγλανδινών, προστακυκλινών, θρομβοξανών και λευκοτριενών).

>

εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή

από του στόματος γλυκοκορτικοειδή

Η χρήση (αντιφλεγμονωδών) γλυκοκορικοστεροειδών για τη μείωση ή παρεμπόδιση της πλευριτικής ινώσεως, μετά φλεγμονώδη πάθηση του υπεζωκότος, έχει περιοριστεί στη φυματιώδη και τη ρευματοειδή πλευρίτιδα, Μερικοί χορηγούν συστηματικά κορτικοειδή στη θεραπεία της φυματιώδους πλευρίτιδας, αποβλέποντας στον περιορισμό της επακόλουθης την ειδική λοίμωξη πλευριτικής ινώσεως, παχυπλευρίτιδας, παρ΄όλο ότι οι περισσότεροι πιστεύουν ότι η υπολειπόμενη πάχυνση του υπεζωκότος έχει ασήμαντες ή μικρές συνέπειες στη λειτουργική επάρκεια της αναπνοής, μετά φυματιώδη πλευρίτιδα, έχουν εκπονηθεί σειρές κλινικών μελετών, με βάση τα αποτελέσματα των οποίων δεν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις προς υπσοτήριξη της χορηγήσεως κορτικοειδών στην αναστολή ή την αναχαίτιση της πλευριτικής ινώσεως, μετά φυματιώδη βλάβη του υπεζωκότος. Εν τούτοις, η συστηματική χορήγηση κορτικοειδών θα απολήξει σε ταχύτερη λύση της πλευριτικής συλλογής καi βελτίωση των συμπτωμάτων.

Οι ασθενείς με παρατεταμένη διαδρομή πλευριτικής συλλογής, απότοκης ρευματοειδούς αρθρίτιδας, μπορεί να αναπτύξουν σηματικής έκτάσεως παχυπλευρίτιδα και εικόνα παγιδευμένου πνεύμονος. Στην προσιτή μου βιβλιογραφία, δεν έχουν εκπονηθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, με σκοπό την αποτίμηση της αποδοτικότητας των γλυκοκορτικοειδών, στη θεραπεία της ρευματοειδούς πλευρίτιδας. Υπάρχουν, εν τούτοις, δημοσιεύσεις κλινικών περιπτώσεων, και μικρές σειρές επί της αποδόσεως των συστηματικά ή ενδοπλευρικά χορηγούμενων κορτικοειδών, που έχουν καταλήξει σε ποικιλία συμπερασμάτων [βλ.: θεραπεία παχυπλευρίτιδας].  

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΕΩΣ. Το ΓΚ, όπως κάθε άλλη στεροειδική ορμόνη, εισέρχεται στα κύτταρα-στόχους και συνδέεται με την κυτοσόλη, προς σχηματισμό συμπλέγματος ΓΚ-υποδοχέας του. Μετά τις σχετικές τροποποιήσεις, ο συνδεθείς με το ΓΚ υποδοχέας μετακινείται προς τον πυρήνα και δρα ως δεσμευτική το DNA πρωτεΐνη, όπου στοχεύει στα στοιχεία της απαντήσεως. Συνδεόμενο με τα στοιχεία απαντήσεως μετατρέπει την έκφραση των γονιδίων. Η αύξηση, π.χ., της μεταγωγής Na+ μπορεί να επισημανθεί εντός 1 ώρας μετά την χορήγηση του ΓΚ και η αύξηση αυτή εξαρτάται από τη γονιδιακή μεταγραφή και μετάφραση των προϊόντων του γονιδίου που γενετικά αναφέρεται ως επαγόμενη από το ΓΚ πρωτεΐνη (steroid-induced
proteins, SIPs). Αυτό απολήγει σε αύξηση της παραγωγής αντιφςλγμονωδών πρωτεϊνών και αύξηση της αντιγραφής γονιδίων που εκφράζουν προφλεγμονώδεις παράγοντες. Αναστέλλουν επίσης, τις επιδράσεις άλλων παραγόντων φλεγμονής, κια κυττάρων με βλαπτικές επιδράσεις, τα οποία ενεργοποιούνται κατά τις κρίσεις άσθματος. Το τελικό αποτέλεσμα είναι μείωση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας.

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ
περίληψη. Τα κορικοστεροειδή δεσμεύουν και ενεργοποιούν έναν κυτοπλασματικό υποδοχέα που υπάρχει σε διάφορες ισομορφές που προέρχονται ως παράγωγο απλού γονιδίου. Ο ενεργοποιημένος υποδοχέας γλυκοκορτικοειδών (ΥΚ) μετακινείται στον πυρήνα και συνδέεται με στοιχεία ειδικών απαντήσεων στις περιοχές προαγωγής των γονιδίων που κωδικοποιούν τη φλεγμονή, όπως η λιποκροτίνη-1 και ο αναστολέας της λευκοκυτταρτικής πρωτεάσης. Εν τούτοις, η μείζων αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών φαίνεται ότι οφείλεται, ευρέως, σε αντεπιδράσεις μεταξύ του ενεργοποιηθέντος ΥΚ και παραγόντων μεταγραφής, ειδικότερα πυρηνικού αράγοντος kappa B (NF-κΒ) και ενεργοποιητού της πρωτεΐνης -1 που μεσολαβεί την έκφραση των γονιδίων φλεγμονής. Ο πύρηνικός παράγων -κΒ μεταστρέφεται προς τα γονίδια της φλεγμονής μέσω διαδικασίας, στην οποία εμπλέκονται αύξηση των συν-ενεργοποιουσών πρωτεϊνών και μεταβολές της χρωματίνης όπως η ακετυλίωση της ιστόνης. Οι αντεπίδράσεις μεταξύ του NF-kB και των ΥΚ απολήγει σε διαφορετικά αποτέλεσματα στο μετασχηματισμό της ιστόνης και τον επακόλουθο ανασχηματισμό της χρωματίνης. Οι ΥΚ είναι δεκτικοί σε τροποποήσηεις που παρατηρούνται μετά τη φάση της μεταγραφής που επηρεάζουν τη σύνδεση και την εκτόπιση του πυρήνα μεταβάλλουν τις αντεπιδράσεις του ΥΚ και το χρόνο ημιζωής τους. Θεραπευτικώς, φάρμακα που εμξισχύουν την πυρηνική μετακίνηση των ΥΚ -(όπως οι μακράς δράσεως β2-διεγέρτες) και την δράση της αποακετυλάσης της ιστόνης (θεοφυλλίνη) έχουν δειχθεί ως δραστικές συμπληρωματικές θεραπείες. Επιπλέον τα τα κορτικοειδή που κατά προτίμηση στοχεύουν τον ΝF-κΒ έχουν, επίσης, δειχθεί ότι είναι αποδοτικά στις αλλεργικές παθήσεις του δέρματος.     
εισαγωγή. Τα κορτικοειδή είναι ζωτικής σημασίας στεοειδικές ορμόνες που ελέγχουν αριθμό κρίσιμων φυσιολογικών λειτουργιών, στον άνθρωπο, όπως, ι.  ομοιοστασία της γλυκόζης, λειτουργία στην οποία οφείλουν και τ΄όνομά τους, ιι. τη ρύθμιση του μεταβολισμού, ιιι. την επιβίωση/θάνατο των κυττάρων, ιιι. την ανάπτυξη, iv. νευρολογικές λειτουργίες. Τα γυκοκορτικοειδή είναι, επίσης, από τους δραστικότερους αντιφλεγμονώδεις παράγοντες και χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία σωρείας χρόνιων παθήσεων, όπως οι χρόνιες φλεγμονώδεις εντεροπάθειες, η ψωρίαση, η ρευματοειδής αρθρίτις, και το άσθμα,. Από την εισαγωγή τους στη θεραπευτική, περί το 1950, αλλά και της αναγνωρίσεως ότι υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών συνοδεύονται με ποικιλία σοβαρών επιπλοκών, έχουν καταβληθεί κοπιώδεις προσπάθειες προκειμένου να κατανοηθεί ο μηχανισμός  δράσεώς τους. Ελπίζςεται ότι με την κατανόηση της δράσεως των κορτικοειδών σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο, θα διευκολύνει την αν΄λαπτυξη ασφαλέστερων μορφών τους, στο μέλλον. 
Υποδοχείς κορτικοειδών. Κλασικά, τα κορτικοειδή ασκούν την δράση τους συνδεόμενα με ένα απλό εξ 777 αμινοξέων υποδοχέα, τον ΥΚ, που εντοπίζεται στο κυτόπλασμα των κυττάρων-στόχων. Οι ΥΚ εκφράζονται σχεδόν σε όλους τους τύπους κυττάρων κια η πυκνόττηά τους ποικίλλει από 200-30000 ανά κύτταρο, με συγγ΄λενεια για την κορτιζόλη ~30nM, που μειώνεται στα φυσιολογικά όρια για συγκεντρώσεις πλάσματος της ελεύθερης ορμόνης. Οι ΥΚ έχουν διάφορους λειτορυγικούς τόπους: Ο συνδέον τη λιγανδίνη τόπος ευρίσκεται στο C-άκρο του μορίου και χωρίζεται από τον δεσμεύοντα το DNA τόπο από μια αδρανή περιοχή. Περιγράφεται μαι διενεργοποίηση του τόπου του Ν-πέρατος, που εμπλέκεται στην ενεργοποίηση γονιδίων, μετά τη σύνδεσή του με το DNA. Η περιοχή αυτή συνδέεται, επίσης, με άλλους παράγοντες μεταγραφής. Ο ανενεργός ΥΚ αποτελεί μέρος του μεγάλου συμπλέγματος (~300 kDa) που εμπεριέχει δύο υποομάδες, της πρωτεΐνης hsp90 (heat shock protein 90), που αναστέλλει την πυρηνική σταθεροποίηση του ΥΚ και ενός μορίοιυ ανοσοφυλλίνης p59.
Το 1985, o YK κλωνοποιήθηκε σε δύο ισοφόρμες την κλασική ΥΚα ισοφόρμα, 94 kDa, και την ισοφόρμα του αποκομμένου C-πέρατος, ΥΚβ. Ο ΥΚβ εντοπίζεται στον πυρήνα και, επειδή στερείται της ικανότητας να δεσμεύει λιγανδίνες, δεν μεταστρέφεται σε γονιδιακή έκφραση. Εν τούτοις, η ενισχυμένη έκφραση του ΥΚβ μπορεί να έχει μια τοπικά αρνητική δράση στους ΥΚα μέσω σχηματισμού Υκα/Υκβ ετεροδιμερών. Ο φυσιολογικός ρόλος του παθολογικού YKβ υποδοχέως έχει θεωρηθεί σημαντικός στη μείωση της δράσεως των κορτικοειδών, που αναγνωρίζεται μερικές φορές σε περιπτώσεις άσθματος, αν και το τελευταίο αμφισβητείται από πολλούς. Είναι ενδιαφέρον να τονιστεί ότι η υψηλότερη έκφραση των ΥΚβ αναγνωρίζεται στα ουδετερόφιλα τα οποία είναι σχετικά μη ευαίσθητα στα κορτικοειδή.
Το ανθρώπινο γονίδιο για τον ΥΚ καλύπτει μια περιοχή μήκους, μεγαλύτερης των 80 kb, στο χρωμόσωμα 5 και περιέχει 8 εξονικούς κώδιες (209) κι ένα εναλλακτικό 5-μη κωδικεύοντα εξόνιο, 1s. Η περιοχή πραγωγής εμπεριέχει δεσμέυουσες DNA θέσεις για δι΄λαφρους παράγοντες μεταγραφής όπως του AP-1, NF-kb, Sp1, και YY! αλλά και του ίδιου του ΥΚ, παρ΄όλο ότι η ρύθμιση της εκφράσεως του ΥΚ σε απάντηση σε φυσιολογικά και παθολογικά (:φλεγμονή) ερεθίσματα δεν  έχει αποσαφηνιστεί. Υπάρχουν τρεις ή περισσότεροι, επαγωγείς  για τον ανθρώπινο ΥΚ και το γεγονός αυτό μπορεί να σημαίνει ότι υπάρχουν ειδικοί για κάθε ιστό επαγωγείς ΥΚ.   
-μηχανισμός δράσεως των ΥΚ. Τα κορτικοειδή διαχέονται ελεύθερα από την κυκλοφορία προς τα κύτταρα, διαπερνώντας την κυτταρική μεμβράνη και δεσμεύονται με το κυτοπλασματικό υποοδοχέα τους, οπότε αποδεσμεύεται hsp0- επιτρέποντσας την πυρημνική εισχώρησή τους των συμπεγμάτων ενεργοποιθημένου Υκ-κορτικοειδούς και τη δέσμευσή τους με το DNA. O YΚ δεσμεύεται μ΄έναν άλλο ΥΚ προς σχηματισμό διμερούς που ονομάζεται στοιχείο απαντήσεως (GREs, GGTACAnnnTgTTCT), στις ρυθμιστικές περιοχές των γονιδίων που απαντούν στα κορτικοειδή. Η σχέση αυτή επιτρέπει στο ΥΚ να συνδυαστεί με σύμπλεγμα DNA-πρωτεΐνης τροποποιώντας και ανασηματίζοντας πρωτεΐνες συμπεριλαμβαονέμων τον υποδοχέα του ενεργοποιητού (SRC-1) και cAMP πρωτεϊνης του συνενεργοποιητικού  'στοιχείου απαντήσεως' (CREB) που, συνδεόμενου με πρωτεΐνη (CBP) παράγει μια δομή DNA-πρωτεΐνη που επιτρέπει την ενίσχυση της γονιδιακής μεταγραφής. Η ειδική λιγανδίνη, ο αριθμός των CREs και η θέση τους σχετικά με τη θέση ενάρξεως της μεταγραφής μπορεί να έχουν κρίσιμη σημασία του μεγέθους και της διευθύνσεως της μεταγραφικής αποκρίσεως των κορτικοειδών. 
-η πυρηνική εντόπιση των ΥΚ. Ο έλεγχος της εισόδου πρωτεΐνης στον πυρήνα επιτρέπει τη ρύθμιση της δραστηριότητας του παράγοντος μεταγραφής και του γονιδίου. Η πυρηνική είσοδος πρωτεϊνών είναι ενεργός διαδικασία για πρωτεϊνες >40 kDa, που περιέχουν βασική αλληλουχία στόχου ή αλληλουχία πυρηνικής εντοπίσεως. 
-τροποποιήσεις της ιστόνης και ανασχηματισμός της χρωματίνης. ωΟι ΥΚ, όπως κι άλλοι παράγοντες μεταγραφής, αυξάνουν την μεταγραφή των γονιδίων μέσω της δράσεώς τους επί της τροποποιήσεως της ιστόνης, του μετασχηματισμού της χρωματίνης, και του πολλαπλασιασμού της πολυμεράσης ΙΙ στη θέση του ανελίκωτου DNA. Η δομή αυτή της χρωματίνης αποτελείται από πυρηνοσώμια που αποτελούνται από εάν οκταμερές από δύο μόρια πρωτεΐνης ιστόνης που περιβάλλονται από ένα DNA, μήκους ~146 bp. Η έκφραση και η καταστολή των γονιδίων συνδέεται με μεταβολές στη δομή της χρωματίνης, μέσω ενζυματικής τροποποιήσεως των ιστονών.  Ειδικά συγκρίματα αμινοξέων (λυσίνης, αργινίνης και σερίνης) στο Ν-πέρας του σώματος της ιστόνης είναι ικανά να υπσοτούν μετα-μεταγραφικές τροποποίησεις μέσω ακετυλιώσεως, μεθυλιώσεως, ουβικουϊτινιώσεως ή φωσφορυλιώσεως, που έχουν, όλες, εμπλακεί στην ρύθμιση της γονιδιακής εκφράσεως. Ο κώδικας της ιστόνης αναφέρεται σε αυτές τις τροποποιήσεις που ρυθμίζονται και διατηρούνται από ένζυμα τροποποιούντα την ιστόνη και εισφέρουν στην αύξηση του συνενεργοποιητή και επακόλουθη αύξηση της μεταγραφής. Οι συνεενργοποθητές της μεταγραφής, όπως ο CBP εμφανίζουν εγγενή δράση ακετυλοτρανσφεράσης της ιστόνης (HAT). Η δράση αυτή ενισχύεται στη θέση της ενεργού γονιδιακής μεταγραφής, δεσμεύοντας παράγοντες μεταγραφής στο DNA κι έτσι, ενισχύοντας τον μηχανισμό για την ακετυλίωση της ιστόνης. Η αυξημένη μεταγραφή του γονιδίου, επομένως, συνδυασμένη με ακετυλίωση της ιστόνης, ενώ η απακετυλίωση επάγεται από την αποακετυλάση της ιστόνης και συσχετίζεται με μειωμένη μεταγραφή ή γονιδιακή σιγή. Η ακετυλίωση της ιστόνης είναι ενεργή διαδικασία.  
Η καταστολή των γονιδίων από τους ΥΚ. Παρά την ικανότητα των κορτικοστεροειδών να επάγουν τη μεταγραφή των γονιδίων, οι μείζονες αντιφλεγμονώδεις δράσεις τους έιναι μέσω καταστολής των γονιδίων της φλεγμονής και της ανοσίας. Οι ΥΚ συνδεόμενοι με ποικίλης φορτίσεως GRE  προτάθηκαν αρχικά ως πιθανός μηχανισμός μηχανισμός καταστολής των  γονιδίων, διαμεσολαβούμενος από τα κορτικοειδή. Εν τούτοις, τα περισσότερα γονίδια της φλεγμονής που καταστέλλουν τα κορτικεοιδή δεν έμφανίζουν, γενικά αρνητικά φορτισμένα GRE στους επαγωγείς τους γεγονός που δηλώνει ότι υπάρχουν άλλοι μηχανισμοί που εμπλέκονται αποτελεσματικότερα. οΤα ανασταλτικά αποτελέσματα της δράσεως των κορτικοειδών φαίνεται ότι οφείλονται σε μεγάλο, τουλάχιστον, βαθμό, σε αντεπιδράσεις μεταξύ των ενεργοποιημένων ΥΚ κια παραγόντων μεταγραφής όπως ο NF-κΒ και ο AP-1, που μεσολαβούν την έκφραση των γονιδίων φλεγμονής. Η πλήρης έκφραση των γομιδίων φλεγμπνής προφανώς προϋποθέτει τη συλλογική δράση πολλών παραγόντων μεταγραφής κατά συνεργασία, και η καταστολή ενός απλού παράγοντος μεταγραφής μπορέι μόνο εν μέρει να αναστείλει την πλήρη απάντηση. Τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να καταστείλουν την έκφραση των γονιδίων φλεγμονής, καταστέλλοντας την ενεργοποίηση των παραγόντων μεταγραφής ανεξάρτητα με τους παράγοντες μεταγραφής που εμπλέκονται. Ο ΥΚ, δρώντας ως μονομέρες, δσμεύει μόνο ειδικά συμπλέγματα συνενεργοποιητών - τροποποιητών που ενεργοποιούνται από τους προφλεγμονώδεις παράγοντες μεταγραφής. Το σύμπλεγμα του ΥΚ μπορεί να ρυθμίζει τα γονιδιακά προϊόντα κατά τουλάχιστον 4 άλλους τρόπους:  i. δρώντας ως μονομερές, μπορεί να  δεσμεύει αμέσως ή εμμέσως τους παράγοντες μεταγραφής AP-1 και NF-κΒ, οι οποίοι αναβαθαθμίζονται κατά τις φλεγμονώδεις καταστάσεις κι, έτσι, να αναστέλλουν τις προφλεγμονώδεις δράσεις ποικιλίας κυτοκινών. Οι αντεπιδράσεις μεταξύ προφλεγμονωδών παραγόντων μεταγραφής και του ΥΚ μπορεί να απολήξουν σε διαορετικά αποτελέσματα επί των τροποποιήσεων της ιστόνης όπως η ακετυλίωση / αποακετυλίωση, μέσω ποικιλίας μηχανισμών στους οποίους περιλαμβάνεται η σύνδεση ή ο πολλαπλασιασμός του πυρηνικού υποδοχέως. ii. Ο διμερής ΥΚ μπορεί να δεσμεύσει ένα GRE που υπερβαίνει τη δέσμευση των θέσεων DNA για τον προφλεγμονώδη παράγοντα μεταγραφής ή την τη θπέση ενάρξεως της μεταγραφής κι έτσι, αναστέλλοντας την γονιδιακή έκφραση. iii. Ο διμερής ΥΚ επάγει την έκφραση του αναστολέως ΙκΒ-α του NF-κΒ σε διάφορους κυτταρικούς τύπους. Ομοίως η αναστολή του GILZ εμποδίζει τη σύνδεση και δράση AP-1 του DNA σε μερικά είδη κυττάρων. iv. Τα κορτικοειδή αυξάνουν τα επίπεδα της ριβονουκλεάσης και το mRNA των σταθεροποιητικών πρωτεϊνών κια, με τον τρόπο αυτό, μειώνουν τα επίπeδα του mRNAΤελικά, οι ΥΚ μπορεί να επηρεάζουν την πολυμεράση II της φωσφορυλιώσεως του RNA.  Επιπλέον, τα κορτικοστεροειδή παίζουν ρόλο στην στην καταστολή της δράσεως της πωρεϊνικής κινάσης -ενεργοποιούμενης από μιτογόνα (MAPK) ενώ πρόσφατα έχει δειχθεί ότι μπορεί να επαγει ταχέως τη διπλής ειδικότητας MAPK φωσφατάση-1.  
[βλέπε: μη γενομικές δράσεις των κορτικοειδών, θεραπευτικές αναφορές, άλλες προσεγγίσεις αντιφλεγμονώδους θεραπείας].
Συμπεράσματα. Oι πρόοδοι που έχουν σημειωθεί στη διευκρίνιση των βασικών μηχανισμών της μεταγραφής των γονιδίων ιδιαίερα των επαγομένων από τους μετασχηματιζόμενους από τηνη ιστόνη συμπαράγοντες, έχουν απολήξει σε καλύτερη κατανόηση των μοριακών μηχανισμών, μέσω των οποίων τα κορτικοειδή καταστέλλουν τη φλεγμονή. Αναζητείται, κατά πόσο, οι μηχανισμοί αθτοί είναι αποδοτικοί στα πρωτογενή κλύτταρα, in vivo, γεγονός που θα απολήξει στην ανάπτυξη φαρμάκων που θα στοχεύουν σε νέες απόψεις της λειτουργίας των ΥΚ και πιθανόν να αποκαθιστούν την ευαισθησία των γλυκοκορτικοειδών, έναντι παθήσεων που δεν αντιδρούν στα τρέχοντα θεραπευτικά σχήματα.