Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

1. οπιούχα και αγχολυτικά για την άρση της δύσπνοιας
Έχουν προταθεί διάφορα σκευάσματα για την άρση της δύσπνοιας, κυρίως μέσω μειώσεως της 'δυσάρεστης αντιλήψεως της αναπνοής' ή μέσω των γνωστών ιδιοτήτων τους, της μειώσεως της αναπνοής. Μεταξύ αυτών, τα οπιούχα και τα αγχολυτικά. Τα οπιούχα είναι γνωστά κατασταλτικά της αναπνοής, που αναστέλλουν την κεντρική προώθηση των νευρικών σημάτων στο ΚΝΣ κι έχουν δειχθεί ότι μειώνουν τον κατα λεπτό αερισμό, τόσο σε συνθήκες αναπαύσεως, όσο και σε υπομέγιστη παραγωγή έργου, συχνά με την ταυτόχρονη αύξηση της PaCO₂ . Tα ενδογενή οπιούχα, έχει δειχτεί ότι, τροποποιούν τη δύσπνοια σε συνθήκες οξέος βρογχοσπάσμου. Επιπλέον, τα οπιούχα υποβαθμίζουν το αίσθημα δύσπνοιας μειώνοντας το αίσθημα δυσάρεστης αναπνοής, έτσι, που για δεδομένο ερέθισμα η ένταση της παραγόμενης αισθήσεως είναι μικρότερη. Σε μεγάλο αριθμό εργασιών έχει δειχτεί ότι τα οπιούχα είναι ικανά να μειώσουν τη δύσπνοια οξέως, και να βελτιώσουν της αντοχή στην άσκηση σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ. Παρά την ωφέλιμη επίδραση των οπιούχων για την οξεία δύσπνοια, υπάρχει περιορισμένος αριθμός ενδείξεων για τη κανονική χρήση τους για την μακροπερίοδη θεραπεία των δυσπνοϊκών ασθενών. Δεδομένων των γνωστών παρενεργειών τους, στις οποίες περιλαμβάνεται η υπερκαπνική αναπνεσυτική ανεπάρκεια, η μεταβολή της διανοητικής καταστάσεως, η δυσκοιλιότητα η ναυτία, οι έμετοι, οι ίλιγγοι, η αυξημένη ανοχή, και πιθανόν ο σχετιζόμενος με τον ύπνο αποκορεσμός, αποτελούν ανασταλτικούς παράγοντες για την συνταγογράφησή τους σε ασθενείς με χρόνια δύσπνοια. Παρά τις επιφυλάξεις για λόγους ασφάλειας, τα οπιούχα έχουν θέση στη θεραπεία ασθενών σε τελικά στάδια.
Πρόσφατα έχει επικεντρωθεί ενδιαφέρον με τον εντοπισμό υποδοχέων οπιοειδών στα αισθητικά νεύρα στο αναπνευστικό σύστημα. Η εισπνεόμενη μορφίνη έχει δειχθεί ότι τροποποιεί την αντίληψη της δύσπνοιας δεσμευόμενη στους υποδοχείς που προαναφέρθηκαν.
συστηματικά χορηγούμενα οπιούχα.
μορφίνη - Μηχανισμός δράσεως
Χαμηλές δόσεις οπιοειδών, ιδίως μορφίνης, έχουν κεντρική θε΄ση στη φαρμακολογία της δύσπνοιας, σύμφωνα με ερυήματα από τη βασική έρευνα και τις κλινικές δοκιμές. Ο μηχανισμός, μέσω του οποίου τα οπιούχα καταστέλλουν τη δύσπνοια δεν έχει επαρκώς διευκρινιστεί. Αναγνωρίζεται ένα στοιχείο κεντρικής δράσεως που εισφέρει στον περιορισμό της αντιλήψεως της δύσπνοιας, αλλά εάν το στοιχείο αυτό είναι εν μέρει αγχολυτικό παραμένει άγνωστο. Εάν υπάρχει πρόσθετη περιφερική δράση των οπιοειδών δεν έχει, ακόμη, διευκρινιστεί. Από φυσιολογικής απόψεως, τα οπιοειδή μπορεί να μειώσουν τον αερισμό, έναντι διαφόρων ερεθισμάτων συμπεριλαμβανομένης της ↑PaCO_2, της υποξαιμίας, της ασκήσεως και της εφαρμογής περιοριστικοπύ της ροής φορτίου. Πρόσφατα έχει δειχθεί in vivo η διαμεσολαβητική δράση των ιπιούχων στην άρση της δύσπνοιας, καθώς σε μια κλινική δοκιμή, στην οποία συγκρίθηκε η δράση της ναλοξόνης (ανταγωνιστής των οπιούχων) με την φυσιολογικό ορό, στην αντοχή στην άσκηση ατόμων με μέτρια ως σοβαρή ΧΑΠ. Χωρίς να επηρεάζει την αντοχή στην άσκηση, οι ασθενείς είχαν περισσότερη δύσπνοια, όταν τυχαιοποιήθηκαν στη ναλοξόνη, γεγονός που οδήγησε τους ερευνητές να αποδεχτούν την ανασταλτική δράση της νολοξόνης στα ενδογενή οπιούχα. Η θεμελιακή αυτή μελέτη (&, &) εισφέρει στον ορισμό της δράσεως των ενδογενών οπιούχων και υποδηλώνει ότι τα εξωγενή οπιούχα μπορεί να έχουν θετική δράση, χωρίς, κατ΄ανάγκη να βλάπτουν την αναπνευστική λειτουργία (β17). Τα ευρήματα αυτά ανακαλούν παλαιότερες μελέτες επί υγιών, κατά τις οποίες η μορφίνη μείωνε την κατανάλωση οξυγόνου στην άσκηση και σε ηρεμία (β15) κια υποστηρίζουν δεδομένα, κατά τα οποία οι ασθενείς με ΧΑΠ έχουν υψηλότερα επίπεδα κυκλοφορούσης β-ενδορφίνης, παρ΄ότι αντιστοιχισμένοι ως προς την ηλικία μάρτυρες (β18) |μηχανισμός της δύσπνοιας|μηχανισμός Α' |.
Έχει δειχθεί ότι χαμηλές, συστηματικές δόσεις οποιειδών, ιδίως μορφίνη,  από του στόματος ή παρεντερικώς, μειώνουν την μεγάλης εντάσεως δύσπνοια, σε ασθενείς με διάφορες παθήσεις αλλά, κυρίως σε άτομα με ΧΑΠ και καρκίνο. Σε μια μετανάλυση αναγνωρίστηκε καθαρό κλινικό όφελος, συγκριτικά με τη χρήση εικονικού φαρμάκου (β22). Βρφέθηκε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα στην ομάδα που λαμβανε συστηματικά οπιοειδή από του στόματος ή παρεντερικά, σε ό,τι αφορά την αίσθηση της δύσπνοιας, (p=0008), συγκριτιικά με τους ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, αν κια η συνολική βελτίωση ήταν περιορισμένη, μόλις 8 mm σε μια κλίμακα βαθμονομήσεως της δύπσνοιας, VAS, 100 mm.  Το μέγεθος της βελτιώσεως επιβεβαιώθηκε με μια προοπτική διπλή-τυφλή μελέτη, τυχαιοποιημένη, με ομάδα εικονικού φαρμάκου στηνν οποία χορηγήθηκαν δισκία βραδείας αποδεσμεύσερως 20 mm μορφίνης σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως οπιούχα, με επίμονη δύσπνοια. Οι πισσ΄τοεροι εξ αυτών ήταν ασθενείς με ΧΑΠ (β10). Για τις ανάγκες της μελέτης, η επίμονη ήδύσπνοια θεωρήθηκε η δύπσνοια, που επέμενε παρ΄όλη τη διόρθωση καθε πιθανού υποκείμενου αιτιολογικού παράγοντα. Οι ασθενείς που έλαβαν μορφίνη, επί 8 ημέρες, εμφάνισαν σημαντική μείωση της δύπσνοιας κατά 6.6 mmστην πρωινή βαθμονόμηση και 9.5 mm στη βραδυνή. Η σχετική βελτίωση αφορούσε το 15-22% ΑΠό τις σημαντικότερες παρενέργειες, η δυσκοιλιότητα, αλλά, είναι ενδοαφέρον να τονιστεί ότι δεν προέκυψε δαταραχή στις συνθήκες αερισμού, υπ΄αυτήν την μικρή δόση. Είναι σημαντικό να αντιμετωπιστεί η δυσκοιλιότητα, επειδή συπάρχει η επιφύλαξη ότι το όφελος των χαμηλών δόσεων της μορφίνης δεν εμφανίζεται πριν διορθωθεί η δυσκοιλιότητα. Τα αποτελέσματα αυτά αντικρούονται από τα πιστοποιηνένα θεραπευτικά πρωτόκολλα. Σύμφωνα με την GOLD τα οποιοειδή μπορούν ναχορηγηθούν μόνο σε εντελώς ακραίες περιπτώσεις δύσπνοιας. Αντίθετα, παρ΄όλα αυτά, το American College of Chest of Physicians ενθαρρύνει τη χορήγηση χαμηλών εξατομικευμένων, μετά τιτλοποίηση δόση οπιούχων, για τον έλεγχο της επίμονης δύσπνοιας σε ασθενείς με εξελιγμένες καρδιοπνευμονικές νόσους υ (β11). Σε μια κλινική μελέτη επί ασθενών με σοβαρή δύσπνοια, απότοκη εξελιγμένου νεοπλάσματος, συπεράνθηκε ότι μπορούν να χορηγηθούν μικρές δόσεις οπιοειδών σε δισκία παρατταμένης αποδεσμεύσεως, για την ανακούφιση των καρκινοπαθών ασθενών από τη δύσπνοια (β25, 26). 
αναπνευστική καταστολή. Μια από τιλέον σημαντικές επιφυλάξεις για η χορήγηση οπιούχων για ανακούφιση από τη δύπσνοια είναι η κεντρική καταστολή τηξς αναπνοής. Εάν χορηξγείται συστηματικά και σε χαμηλές δόσεις, δεν υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα αναφορικά με τις δυσμενείς της επιδράσεις αστην αναπνοή. Σε 11 από 18 σχετικές δημοισεύεσεις δεν διαπιστώθηκε ότι χαμηλές δόσεις οπιούχων για την ανιμετώπισει επίμονης δύσπνοιας δε είχαν ως δυσμενές αποτέλεσμα στην PaO2 και την PaCO2 (β22). Εάν στα δεδομένα, στα οποία περιλαμβανόνταν και ο αναπνευστικός ρυθμός, ο κορεσμός Hb και η PaCO2, δεν σημειώθηκαν εκτροπές από τησυστηματική χορήγηση μικρών δόσεων οπιούχων (μορφίνη ή υδροκωδεΐνη), ακόμη κι αν δεν είχαν εθιστεί στην μορφίνη, ότν ξεκίνησε η θεραπεία. Αναπνευστική καταστολή δεν αναγνωρίστηκε, επίσης, σε μια πρόσφατη μελέτη, στην οποία χορηγήθηκαν τιτλοποιημένες δόσεις μορφίνης, προκειμένου να καταστείλουν τη δύπσνοια, κατά 50% σε άτομα τα οποία βίωναν οξεία δύπνσοια σε επίεπδο παηγορητικής ιατρικής (β30). Στις ημέρες, μας η πλειονότητα των επιφυλάξεων, που αφορούν στην καταστολή της αναπνοής μετά από χορήγηση οπιούχων, προέρχεται από την προβολή δεδομένων προερχόμενων από ενδοφλέβιες χορηγήσεις μεγάλων δόσεων για καταστολή του πόνου και δεν υπάρχει τεκμηρίωση ότι μικρές με δισκία παρατεμένης αποδεσμεύσεως οπιούχων για την καταστολή της δύσπνοιας, μπορεί να απολήξουν σε μείωση της αναπνευστικής αγωγής στους ασθενείς αυτούς (β10, 31). Πρέπει διενεργηθούν κλινικές μελέτες, για την τελική επίλυση του προβλήματος αυτού.
υδροκωδεΐνη. Μετά την μορφίνη, έχει περισσότερο μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές η υδροκωδεΐνη, οι οποίες, όμω,ς είναι όλες παλαιότερες μελέτες, με περιροισμένο αριθμό παρατηρήσεων, στις οποίες συμπεριελήφθησαν ασθενείς υπό υψηλές δόοεις. Δεν έχουν αποδειχθεί πλεονεκτήματα 'εναντι της χορηγήσεως μορφίνης, ιδιαρτερα, εφόσον όταν οι μελέτες αυτές χρησιμοποιήθηκαν δεν είχαν ακόμη διατεθεί τα από του στόματος οπιοειδή. Σημειώνεται ότι, επίσης, δεν έχει αναγνωριστεί ικανοποιητικό όφελος από τη χρήση εισπνεόμενων οπιούχων, ακόμη κια εάν τα δεδομένα σποραδικών μελετών έχουν συγκεντρωθεί σε μια μετανάλυση  (β22).Οριστική μελέτη δεν έχει ακόμη εκπονηθεί και ούτε έχουη σε ικανό βαθμό μελετηθεί οι υποδοχείς των οπιούχων. 
ψυχοτρόπα φάρμακα. Δεδομένης της πολύπλοκης αιτιολογίας της δύσπνοιας, τα ψυχοτρόπα φάρμακα θα μπορύσαν να είναι ωφέλιμη δράση, τουλάχιστον σε μερικούς ασθενείς κι έχει, πράγματι, επιχειρηθεί η θεραπεία μορφών δύσπνοιας, όπως η περιέχουσα ισχυρό ψυχολογικό στοιχείο, καθώς είναι γνωστό ότι η  ευερεθιστότητα εισφέρει σημαντικά στη λειτουργική διαταραχή που εκδηλώνεται με δύσπνοια (β36). Στα χρησιμοποιηθέντα φάρμακα για την καταπράϋνση της δύσπνοιας, περιλαμβάνονται τα αγχολυτικά (βενζοδιαζεπίνες, βουσπιρόνη ) οι φαινοθιαζίδες (προμεθαζίνη, προχλωροπρομαζίνη) και εκελεκτικοί αναστολείς της επαναπροσλήψεως σεροτονίνης. ¨εχι επιχειρηθεί μεγάλος αριθμός εργασιών και κλινικών μελετών, που επαναβεβαίωνουν την ανάγκη της επαναθεωρήσεως για την εισφορά της προμεθαζίνης, σετραλίνης και βουσπιρόνης (bespar).
βενζοδιαζεπίνες. Έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως, για την ανακούφιση της οξείας, ιδίως, δύσπνοιας, σε βραχύβια σχήματα. Η επιλογή του σκευάσματος βασίζεται στοην έναρξη και τον τρόπο δράσεώς του, και η διαζεπάμη έχει χρησιμοποιηθεί για την αγχολυτική επίδρασή της στη δύσπνοια. Παρ΄όλη όμως την ευρεία χρήση τους, από μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση συνπεράνθηκε ότι δεν μπορεί να χρησιμοππιηθεί ως ρουτίνα για τη θεραπεία της δύσπνοιας (β37) και ότι ακόμη κια για την προσωρινή χρήση τους, στις οξείες μοεφές δύπσνοιας, το όφελος είναι μόνο εντελώς οριακό, όπως δείχτηκε σε μια πρόσαφατη προοπτική κλινική δοκιμή ((β34, 38). Σε μια μικρή μελέτη, διαπιστώθηκε ότι η διαζεπαμη είχε ικανοποιητική επίδραση στη διαχείριση της δύσπνοιας σε ασθενείς με ΧΑΠ. Σε μια ακόμη κλινική προππτική δοκιμή, βρέθηκε ότι σε ασθενείς τελικού σταδίου χορηγήθηκξε μορφίνη 2.5 mg/4ωρο, μιδαζολάμη 5.0 mg/4ωρο, ή συνδθυασμό τους, για την ανακούφιση από τη δύσπνοια.
βουσπιρόνη (bespar).  Είναι ένα σεροτονεργικό αγχολυτικό, που διεγείρει την αναπνοή σε πειραματικές διατάξεις (β44,45). Σε δύο περιορισμένες μελέτες, ουσιωδώς δεν εμφάνισε ικανοποιητικά αποτελέσματα.
εισπνεόμενη φουροσεμίδη.  ΠΑρ΄όλο ότι είναι γνωστή για τις διουρητικές δράσεις, η φουροσεμίδη έχει χρησιμοποιηθεί για τις επιδράσεις στην έναση της δύσπνοιας, δεδομένης της πιστοποιημένης δράσεώς της στην νατολή του βρογχοσπάσμου. κια τον περιορισμό των κεντρομόλων ώσεων, με΄σω του πνευμονογαστρικού (β60). Η νεφελοποιημένη φουροσεμίδη, επίση,ς μπορεί να μειώσει τη συχνότητα του βήχα (β61). Στους υγιείς εθελοντές, η φουροσεμίδη προκαλεί αύξηση του χρόνου κρατήματος της αναπνοής, αλλά σε μια πρόσφατη συστηματική ανάλυση διαπιστώθηκε ότι δεν υπάχουν αρκετά δεδομένα, ώστε η εισπνεόμενη φουροσεμόδη να τύχει κλινικής εφαρμογής, για την άρση της δύσπνοιας.Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ΧΑΠ (FEV1<70%) και συνοδό, συμπτωματική δύσπνοια, σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη δείχτηκε ότι η εισπνεόμενη φουροσεμίδη μπορεί να καταστείλει την μετά την άσκηση δύσπνοια κια να βελτιώσει τον μετά την άσκηση FEV1 και τη FVC.   .

.