Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

η φλεγμονή των μικρών αεραγωγών στο άσθμα

Η φλεγμονή στο άσθμα αφορά τόσο τους μεγάλους όσο και τουςμικρούς αεραγωγούς Η βαρύτητα της φλεγμονής στους μικρούς αεραγωγούς φαίνεται να είναι ανάλογη της βαρύτητας του άσθματος Η εκτίμηση της βαρύτητας της φλεγμονής των μικρών αεραγωγών συνεχίζει να είναι προβληματική. Νέες τεχνικές, όπως η HRCT, έχουν δείξει σε επίπεδο κλινικών δοκιμών να είναι αξιόπιστες Οι υπάρχουσες μελέτες δεν έχουν ακόμη αποδείξει με πειστικό τρόπο ότι τα μικροσωματιδιακά εισπνεόμενα στεροειδή υπερτερούν των κλασικών στη θεραπεία του άσθματος σε μακροχρόνια βάση Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για το ρόλο των μικροσωματιδιακών εισπνεόμενων στεροειδών στη στοχευμένη θεραπεία των μικρών αεραγωγών.

βλέπε: ο ρόλος των μικρών αεραγωγών στο άσθμα|Βurgel et al., 2009 |. Η επινέμηση των μικρών αεραγωγών στο άσθμα έχει καταδειχθεί, τουλάχιστον σε εκτεταμένες προοπτικές μελέτες παιδιατρικών ασθενών. Πιστεύεται ότι η επινέμηση των μικρών αεαραγωγών παρατείνεται ακόμη και μετά την ύφεση των συμπτωμάτων, επί άσθματος. Οι Mostagaard et al., μελέτησαν προοπτικά 1319 ασθματικούς μαθητές, ηλικίας 8-10 και διαπίστωσαν ότι η FEF75%  και FEF50% εμφανιζόταν σημαντικά μικρότερη στους μαθητές με άσθμα, συγκριτικά με τους αντιστοιχισμένους ως προς την ηλικία μάρτυρες, ενώ ο FEV1 δεν ήταν. Η FEF50% και FEF25% ήταν χαμηλότερη στα 325 παιδιά της σειράς των Nacade et al., που είχαν ιατρική διάγνωση άσθματος, ακόμη και στις περιόδους που ήταν ελεύθερα συμπτωμάτων. Η αναγνώριση της συμμετοχής των μικρών αεραγωγών στη  παθογένεια του άσθματος επιβάλλει τροποποιήσεις, όχι μόνο στα χρσιμοποιούμενα διαγνωστικά -λειτουργικού ελέγχου αναπνοής και απεικονιστικά- μέσα, αλλά και στα θεραπευτικά προγράμματα. Οι μικροί αεραγωγοί υφίστανται φλεγμονή και ιστική αναδιαμόρφωση και, επομένως, πρέπει να αναζητηθούν τρόποι αναγνωρίσεως των μεταβολών αυτών, και συμπεριλήψεώς τους στους θεραπευτικούς στόχους.
  Η φλεγμονή των μικρών αεραγωγών εμφανίζεται πλέον επίμονη στο σοβαρό και μη ευχερώς ελεγχόμενο άσθμα, ενω η συμβατική θεραπεία με βρογχοδιασταλτικές/αντιφλεγμονώδεις αεροσόλες, που εκπέμπουν σταγονίδια διαμέτρου 3-5 mmμ, αποδίδουν καλύτερα αποτελέσματα, επειδή προωθούνται στο επίπεδο των μικρών αεραγωγών. Τόσο οι μεγάλοι, όσο και οι μικροί αεραγωγοί πρέπει να αποτελούν θεραπευτικό στόχο, χορηγώντας είτε β2-διεγέρτες και αντιφλεγμονώδη μεσω λεπτής νεφελοποιήσεως ή συστηματικά. Τα λεπτού διαμερισμού νεφελοποιήματα συνδυασμών μακράς δράσεως β2-διεγερτών και κορτικοστεροειδών δεν έχουν δείξει σε μερικές εργασίες πλεονεκτήματα έναντι των νεφελοποιημάτων αδρότερης διαμερισματοποιήσεως. 
'Εχουν προταθεί οδηγίες για τη θεραπεία του άσθματος, η ευρύτερη διάχυση των οποίων σε ιατρούς και κοινό μπορεί να απολήξει σε αναχαίτιση των παθογενετικών εξελλιξεων και βελτίωση του ελέγχου του άσθματος, με την επίδρασή τους τόσο στο επίπεδο των κεντρικών, όσο και στο επίπεδο των περιφερικών αεραγωγών. Αναζητούνται νέα θεραπευτικά μόρια, στοχεύοντας τις εξελιξεις της ιστικής αναδιαμορφώσεως στο άσθμα, δηλαδή υπερτροφία και υπερπλασία των λείων μυικών ινών, πάχυνση της βασικής μεβράνης, περιβρογχική ίνωση και παθολογικής συστάσως υπερβολικές τραχειοβρογχικές εκκρίσεις.  Ο ορισμός για τους μικρούς αεραγωγούς, ασφαλώς, δεν ισχύει για τα νήπια ενδείξεις συμμετοχής των μικρών αεραγωγών στην παθογένεια του άσθματος.
Η φλεγμονή και η ιστική αναδιαμόρφωση στο άσθμα  εντοπίζεται από το ρινικό βλεννογόνο, μέχρι περίπου το επίπεδο των κυψελίδων. η διαταραχές αυτές μπορούν εύκολα να αναγνωρισθούν στους κεντρικούς αεραγωγούς, αλλά με δυσχέρεια στους περιφερικούς,
--από όπου μπορούν να παραληφθούν δείγματα, είτε κατά τις νεκροτομές, ατόμων που κατέληξαν από θανατηφόρο άσθμα, ή μέσω διαβρογχικής βιοψίας (δεν ενθαρρύνεται στους ασθματικούς) ή από κυτταρολογικές μελέτες BAL.
--Eντούτοις, από μελέτες επί ασθενών με ήπιο/σοβαρό άσθμα που κατέληξαν από άλλη αιτία, σε σύγκριση με άτομα που κατέληξαν από οξύ άσθμα, συμποεράνθηκε ότι οι ασθενείς που κατέληξαν από οξύ άσθμα εμφάνισαν αυξημένο αριθμό ηωσινοφίλων στους κεντρικούς αεραγωγούς, αντίθετα, με ό,τι παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπιο/σοβαρό άσθμα που κατέληξαν από άλλη αιτία (AJRCCM, 1996).
Επίσης τα ιστιοκύτταρα και τα CD45+ ευρίσκονται στους λείους μύες και τους υποβλεννογόνιους αδένες των κεντρικών αεραγωγών, αλλά στους λείους μύες και τον υποβλεννογόνιο χιτώνα των μικρών αεραγωγών και τις κυψελιδικές επαφές. Επιπλέον, έχει δειχθεί  (ΑJM, 2003) ότι σε περιπτώσεις θανατηφόρους άσθματος, ο αυλός των κεντρικών και περιφερικών αεραγωγών ευρίσκεται κατειλημμένος από εξίδρωμα. 
Νεκροτομικά έχει διαπιστωθεί αύξηση των Τ-λεμφοκυττάρων σε σχέση με άτομα που κατέληξαν από άλλη αιτία, τόσο στους κεντρικούς, όσο και στους περιφερικούς αεραγωγούς, αλλά βρέθηκε σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός ενεργοποιημένων ηωσινοφίλων στους μικρούς, αμιγείς αεραγωγούς, συγκριτικά με τους κεντρικούς, γεγονός που οδήγησε τους συγγραφείς στο συμπέρασμα ότι η φλεγμονή στους μικρούς αεραγωγούς είναι παρόμοια, αλλά σοβαρότερη εκείνης στους κεντρικούς. Η συγκέντρωση ΙL-4, εοταξίνης και θετικών για mRNA -IL-5 κυττάρων  βρέθηκε αυξημένη στους κεντρικούς και περιφερικούς αεραγωγούς, ενώ τα κύτταρα που εκφράζουν mRNA για την chemokine monocytic chemotactic protein (MCP)-4, βρέθηκαν αυξημένα στους περιφερικούς, παρ΄ό,τι στους κεντρικούς αεραγωγούς. Έτσι, έχει βρεθεί αύξηση των κυττάρων τη φλεγμονής, τόσο στους κεντρικούς, όσο, και στον ίδιο βαθμό, στους μικρούς αεραγωγούς και οι Kraft et al., 1999,  αναγνώρισαν αυξημένες συγκεντρώσεις ηωσινοφίλων και λεμφοκυττάρων στους περιφερικούς αεραγωγούς, συγκριτικά με τους κεντρικούς, ενώ τα CD4+ T κύτταρα, στον κυψελιδικό ιστό, συχσετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με τον FEV1.  Έτσι, έχει βρεθεί αύξηση των κυττάρων τη φλεγμονής, τόσο στους κεντρικούς, όσο, και στον ίδιο βαθμό, στους μικρούς αεραγωγούς και οι Kraft et al., 1999,  αναγνώρισαναυξημένες συγκεντρώσεις ηωσινοφίλων και λεμφοκυττάρων στους περιφερικούς αεραγωγούς, συγκριτικά με τους κεντρικούς, ενώ τα CD4+ T κύτταρα, στον κυψελιδικό ιστό, συσχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με τον FEV1.
  Στο BAL αναγνωρίζεται συγκέντρωη κυττάρων φλεγμονής, όπως πολυμοροφπύρηνα, ηωσινόφιλα, ενεργοποίηση μακροφάγων, αναγνωρισμένα από την επίταση της παραγωγής οξειδωτικών ριζών, χημοκίνες ηωσινοφίλων (RANTES) εοταξίνη-1 και -2, MCP-3 καΙ -4, καθώς και κύτταρα θετικά που παράγουν ιντερφερόνη-γ, αλλά και αυξημένες συγκεντρώσεις ινερερόνης-γ (Brown et al., 2003) , βρέθηκαν αυξημένα στο BAL ασθενών με νυκτερινό άσθμα. Σημειώνετσι ότι αυξημένος αριθμός ηωσινοφίλων , αντίθετα, με τον αυξημένο αριθμό  ουδετεροφίλων, δεν σχετίζεται με το βαθμό σοβαρότητας του άσθματος  H ισορροπία πρωτεασών-αντιπρωτεασών μπορεί να ανατραπεί, ασθματικών ατόμων, καθώς στους ασθματικούς αναγνωρίζεται αύξηση ή μείωση της μεταλοπρωτεάσης MMP-9 και του ιστικού αναστολέως της μεταλοπρωτεάσης (TIMP), ενώ έχουν διαπιστωθεί θετικές συσχετίσεις με το εκπνεόμενο ΝΟ.  Αναγνωρίζεται αθρόα στρατολόγηση κυττάρων και μεσολαβητών της φλεγμονής, όπως ενεργοποιημένα μακροφάγα (που καθίστανται  αντιληπτά από την απελευθέρωση οξειδωτικών ριζών), ατο νυκτερινό άσθμα, που, συχνά είναι μη ελεγχόμενο.  Σε μερικές μελέτες έχει επιχειρηθεί να συγκριθεί η συγκένρωση κυττάρων φλεγμονής ατα προκλητά πτύελα και το BAL. Διαπιστώνεται ότι στα προκλητά πτύελα η αναλογία των ουδετεροφίλων είναι 30-40%, ενώ στο BAL <3%, στους υγιείς. Στους ασθματικούς, επικρατούν τα ηωσινόφιλα στα προκλητά πτύελα, συγκριτικά  Έτσι, συπεράνθηκε ότι τα προκλητά πτύελα δεν αποτελούν κατάλληλο διαγνωστικό μέσο για την επινέμηση των περιφερικών αεραγωγών, επί άσθματος. Στους παράγοντες που αναμιγνυονται στην παθογένεια των μικρών αεραγωγών, αναφέρονται: η ηλικία πρώτης εμφανίσεως του άσθματος. Σε  παιδιά με άσθμα που εγκαταστάθηκε σε ηλικία ≤ 5 ερτών, διαπιστώθηκε μεγαλύτερη απόδφραξη των μικρών αεραγωγών, όπως αναδεiκνύεται με μείωση των εκπνευστικών ροών, FEF50%, FEF25-75%
-η παρουσία ατοπίας. 
-η ενδομήτρια έκθεση σε μητρικό κάνισμα
-μειωμένη λειτουργία αεραγωγών, σε βρεφική ηλικία
-αναπνευστικές λοιμώξεις κατά την βρεφική ηλικία. 
Έχει διεχθεί ότι η πάχυνση των τοιχωμάτων των μικρών αεραγωγών που παρατηρείται στους ασθματικούς ασθενείς, εισφέρουν στην εκδήλωση του βρογχοσπάσμου, μετά τη σύσπαση των λείων μυών των αεραγωγών, επί άσθματος. Στις περιπτώσεις αυτές, οι αντιστάσεις στους περιφερικούς αεραγωγούς αυξάνονται δραστικά, από 10% που είναι η αναμενόμενη τιμή τους σε τιμές ≥60 % των συνολικών αντιστάσεων.  νόσος των μικρών αεραγωγών |σύνοψη μέρος 4ο|||