Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση

Η πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση, ΠΚΠ, χαρακτηρίζεται από εναπόθεση ουσίας παρόμοιας της επιφανειοδραστικής στις κυψελίδες και είναι αυτοάνοση παθολογική κατάσταση που συνοδεύεται από την παραγωγή αυτοαντισωμάτων εναντίον του  granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Στα χαρακτηριστικά ευρήματα της παθήσεως περιλαμβάνονται κυψελιδικές διηθήσεις και εικόνα θαμβής υάλου που ονομάζεται "crazy paving" πρότυπα στην HRCT. Με το BAL, με το οποίο είναι δυνατή η απόσυρση γαλακτώδους υγρού επιτρέπουν τη διάγνωση. Η πρότυπη θεραπεία είναι βρογχοκυψελιδικές εκπλύσεις ολοκλήρου του πνεύμονος. αλλά η εισπνοή εξωγενούς, ανασυνδυασμένου GM-CSF έχει καταστεί αποδοτική θεραπεία της καταστάσεως αυτής. 

Η πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση, ΠΚΠ, είναι σπάνιο κλινικό σύνδρομο, με τρεις αναγνωρισμένες μορφές: σύμφυτη, επίκτητη και δευτεροπαθής. Πλέον του 90% των περιπτώσεων είναι επίκτητη αυτοάνοση πάθηση. Στην ΠΚΠ αναγνωρίζεται συνάθροιση επιφανειοδραστικής ουσίας, που συνεπάγεται αμφοτερόπλευρη κατάληψη των αεροχώρων στην ακτινογραφία θώρακος με πάχυνση των ενδολόβιων διαφραγμάτων στην αξονική τομογραφία θώρακος. Η πάθηση συνήθως προσβάλλει προηγούμενα υγιή άτομα, οι οποίοι προσέρχονται με δύσπνοια από μακρού και διαταραχή της ικανότητας διαχύσεως. Είναι τυπική η γαλακτώδης εμφάνιση του BAL, πλούσιο σε λιποειδή. Από τη βιοψία πνεύμονος αναγνωρίζονται ήπια ευρήματα φλεγμονής των κυψελίδων που καταλαμβάνονται από άμορφη ηωσινοφιλική ουσία που, στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, εμπεριέχει χαρακτηριστικά πεταλοειδή σωμάτια. Κατά τις τρέχουσες παθογενετικές απόψεις, σστην επίκτητη ΠΚΠ η περίσεια της επιφανειοδρατικής ουσίας είναι απότοκη παθολογικής καθάρσεως από από τα κυψελιδικά μακροφάγα ως αποτέλεσμα αναστολής ειδικών πολυκλωνικών αυτοαντισωμάτων των ροφικών φυσιολογικών σημάτων από τον GM-CSF. 

  Η πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση  (ΠΚΠ) είναι πνευμονοπάθεια που χαρακτηρίζεται από παθολογική ενδοκυψελιδική συγκέντρωση λιποπρωτεϊνικής ουσίας, ανάλογης της επιφανειοδραστικής ουσίας. Η ΠΚΠ είναι σπάνια πάθηση που επιπίπτει σε νεαρά άτομα, ηλικίας μεταξύ 20 και 50 ετών, συνηθέστατα καπνιστών. Στους μεταξύ καπνιστών προσβληθέντες, περισσότεροι είναι οι άνδρες, σε αναλογία 2:1. Η αναλογία μεταξύ των φύλων δεν συναντάται στους μη καπνιστές.

Η πάθηση διακρίνεται σε 3 κατηγορίες:
ιδιοπαθής, 90% των περιπτώσεων,που επίσης ονομάζεται ΠΚΠ των ενηλίκων ή επίκτητη
δευτεροπαθής, 5-10%, επί ασθενών με προδιαθέτουσες κλινικές καταστάσεις, όπως,
αιματολογικές  κακοήθειες, επαγγελματικές πνευμονοπάθειες (π.χ. σιλικοπρωτεΐνωση), εκτεθειμένοι σε οξείδια τιτανίου κλπ.
καταστάσεις με ανοσοκατστολή/ανοσοανεπάρκεια, με συνυπάρχουσα λοίμωξη, όπως νοκαρδίωση, ασπεργίλλωση
συγγενής, 2%, που εμφανίζεται στην βρεφική ηλικία. Ονομάζεται και χρόνια πνευμονίτις των βρεφών και αφορά σε σύμφυτη ανωμαλία της επιφανειοδραστικής ουσίας.
κλινική εικόνα
Το 1/3 των πασχόντων μπορεί να παραμένουν ασυμπτωματικοί. Άλλοτε εμφανίζεται με μη ειδικά αναπνευστικά συμπτώματα, όπως δύσπνοια, ή βήχα με μέτροιυ βαθμού απόχρεμψη. Στα παιδιά, η εμφάνιση της παθήσεως είναι ακόμη ασαφέστερη, από το αναπνευστικό, αλλά εκδηλώνεται με μη αναπνευστικά συμπτώματα, όπως διάρροια, έμμετοι, καθυστέρηση της αναπτύξεως ή κυάνωση. Η Κλινική εικόνα μπορεί να επιπλέκεται με επιλοιμώξεις, οπότε εμπλουτίζεται με αναγνώριση τριζόντων ήχων, κυάνωση και πληκτροδακτυλία. Η διάγνωση τίθεται απεικονιστικά, με εξέταση ΒAL ή εξετάσεις πτυέλων, αν και η βιοψία είναι, μερικές φορές, απαραίτητη. Συχνά αναγνωρίζεται αύξηση της γαλακτικής δεϋδρογενάσης (LDH) και αντισώματα GM-CSF (στις ιδιοπαθείς μορφές) |κλινική εικόνα|. Παρ΄όλο ότι είναι κλινικά διακριτή οντότητα, η ΠΚΠ μπορεί, τουλάχιστον αρχικά, να παραδιαγνωστεί ως μια από τις πολυάριθμες πνευμονοπάθειες, όπως οι λοιμώξεις, οι φλεγμονωδεις παθήσεις του πνεύμονος, οι διηθητικές και οι νεοπλασματικές, με αμφοτερόπλευρη κατανομή.  
εργαστηριακά ευρήματα. Η PaO2 κυμαίνεται, συνήθως, σε επίπεδα <60 mmHg και από τον ΛΕΑ αναγνωρίζεται ήπιου βαθμού περιοριστικού τύπου μείωση της ικανότητας αερισμού, που αντιτίθετα στην μεγάλη μείωση της ικανότητας διαχύσεως του πνεύμονος. Η κοινότερη βιοχημική διασταραχή είναι η ήπια προς μέση αύξηση της LDH στον ορό, η κατά σειρά μέτρηση της οποίας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως χρήσιμος δείκτης της βαρύτητας της παθήσεως.
παθολογοανατομικά ευρήματα
Αναγνωρίζεται καθήλωση λιποπρωτεϊνικής ουσίας στις κυψελίδες, θετική στη χρώση PAS, ως αποτέλεσμα λανθασμένου καταβολισμού της.
περιοδική όξινη ιστοχημική χρώση διαβρογχικής βιοψίας. Οι κυψελιδικοί χώροι εμπεριέχουν μια  κοκιώδους ύλης.

 Οι κυψελίδες επί κυψελιδικής πρωτεϊνώσεως έχουν πληρωθεί από πρωτεϊνικής συστάσδεως υλικό, που έχει αναλυθεί διεξοδικά, και έχει διευκρινισθεί ότι πρόκειτια για φυσιολογική επιφανειοδραστική ουσία που αποτελείται από λιπίδια και συνδεόμενες με την επιφανειοδραστική ουσία πρωτεΐνες A, B, C και D (SP-A, SP-C, SP-D). Υπάρχουν ενδείξεις ότι έχει προκληθεί εκτροπή στον ομοιστατικό μηχανισμό είτε της παραγωγής της επιφανειοδραστικής ουσίας ή της καθάρσεώς της από τα κυψελιδικά μακροφάγα και την βλεννοκροσσωτή συσκευή. Έχει πράγματι αναγνωρισθεί συσχέτιση μεταξύ της της κυψελιδικής πρωτεϊνώσεως και ανωριμότητας/δυσλειτουργίας των μακροφάγων που μπορεί να σχετίζεται με την υψηλή συσχέτιση με κακοήθειες και ασυνήθεις λοιμώξεις, όπως εκείνη με Nocardia asteroides.
Ο παράγων Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) εμπλέκεται στην παθογένεια. Η πάθηση έχει προσομοιωθεί σε μελέτες επί γενετικά τροποποιημένων ποντικών ("knock-out mice") με στοχοποιημένες διαγραφές γονιδίων για τον παράγοντα GM-CSF. Έχει δειχθεί ότι ο παράγων GM-CSF επιτείνει την αποδοτικότητα των κυψελιδικών μακροφάγων στον καταβολισμό της επιφανειοδραστικής ουσίας. Σε πρόσφατες μελέτες καταδεινύεται η παρουσία ουδέτερων αυτοαντισωμάτων έναντι του GM-CSF σε ασθενείς με πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση.
Στο έδαφος του ενδοκυψελιδικού περιεχομένου, αναπτύσσονται ευκαιριακές λοιμώξεις, όπως:
-στελέχη ασπέργιλλου
-στελέχη κάντιντας
-κρυτόκοκκος neoformans
-κυτταρομεγαλοϊός
-ιστόπλασμα capsulatum
-μυκοβακτηρίδια της φυματιώσεως και μη)
-στελέχη νοκάρδιας
-στελέχη πνευμονοκύστεως carinii
-πνευμονιόκοκκος

Απεικονιστικά ευρήματα
Γενικά, τα ακτινολογικά ευρήματα είναι πολύ σοβαρότερα, της εντάσεως της κλινικής εικόνας.
[α] κλασική ακτινογραφία
ακτινογραφία θώρακος. Αρχικά μπορεί να είναι ασαφής. αργότερα, εντοπίζονται πληθώρα ευρημάτων, στα οποία περιλαμβάνονται:
εικόνα νυκτερίδας, λόγω αμφοτερόπλευρης καταλήψεως των αεροχώρων, με ελεύθερες τις κορυφές και τις πλευροδιαφραγματικές γωνίες,
εικόνα παρόμοια με πνευμονικό οίδημα
συχνότερα τα παραπάνω ευρήματα στους ενήλικες
διάσπαρτες μιικρές σκιάσεις
εικόνα κεχροειδούς τύπου βλάβης
συχνότερη στα παιδιά
εκτεταμένη διάχυτη πύκνωση
δικτυοζώδεις σκιάσεις.
[β] αξονική τομογραφία
Η ΠΚΠ εμφανίζεται στη HRCT, με δύο χαρακτηριστικές εικόνες:
μαλακή πάχυνση των ενδολοβιδίων πτυχών και,
εικόνα θαμβής υάλου
Ο συνδυασμός των δύο αυτών εικόνων, συναποτελεί ό,τι ορίζεται ως εικόνα ακανόνιστου λιθόστρωτου (: crazy paving pattern), το οποίο όμως, αν και χαρακτηριστικό, δεν είναι παθογνωμονικό.
Εικόνα 1. HRCT επί κυψελιδικής πρωτεϊνώσεως. Εικόνα συνδυασμού ομαλής παχύνσεως των μεσολοβίων διαφραγματίων και εικόνα θαμβής υάλου. Εικόνα χαρακτηριστική, αν και όχι παθογνωμονική της κυψελιδικής πρωτεϊνώσεως.
πρόσθετες εικόνες πυκνώσεως ή εικόνες διάχυτης ίνωσης, δεν αποκλείεται να αναγνωρίζονται.
Οι μεταβολές αυτές έχουν εμβαλωματική ή γεωγραφική κατανομή, με μικιρή υπεροχή στους κάτω λοβούς.
διαφορική διάγνωση
Στη δ.δ. περιλαμβάνονται όλες οι παθήσεις που εκφέρονται με:
1. εικόνα ακανόνιστου λιθόστρωτου
2. εικόνα νυκτερίδας στην κλασική ακτινογραφία, αλλά και την HRCT
3. κεχροειδής εικόνα
4. εικόνα ορυκτής υάλου.
Θεραπεία
Θεραπευτικά, διενεργείται βρογχοκυψελιδική έκπλυση (ολόκληρου του πνεύμονος) προς απομάκρυνηση του συνόλου της ενδοκυψελιδικά καθηλωμένης ουσίας, αν και στα παιδιά, η τεχνική αυτή δεν φαίνεται να έχει ουσιώδες όφελος.
επιπλοκές
Στις επιπλοκές της παθήσεως περιλαμβάνεται:
η επιλοίμωξη, συνήθως με στελέχη νοκάρδιας
πνευμονική ίνωση (σε ποσοστό πάνω από 30%).
πρόγνωση
Η πρόγνωση ποικίλλει και κυμαίνεται από την επίτευξη βελτιώσεως, μετά θεραπεία, μέχρι την εγκατάσταση μόνιμης βλάβης και την προώθηση προς ένα χρόνιο, τελικό στάδιο. Πριν τη χρήση βρογχοκυψελιδικών εκπλύσεων, η 2ετής επιβίωση αφορούσε το 30% των ενηλίκων ασθενών. Η εντός 5ετίας θνητότητα έχει ήδη μειωθεί σε ποσοστό <5%, αλλά στα παιδιά, η τιμή αυτή είναι δραστικά χαμηλότερη,  λόγω, γενικά, των πτωχών αποτελεσμάτων από την βρογχοκυψελιδική έκπλυση.
Ακόμη και μετά μεταμόσχευση πνεύμονος, η πάθηση μπορεί να επανεμφανισθεί.






περίληψη.Η πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση, ΠΚΠ, είναι σπάνιο σύνδρομο με τρεις διακριτές μορφές: συγγενής, δευτεροπαθής κι επίκτητη. Σε πλέον των 90% των περιπτώσεων είναι επίκτητη αυτοοάνοση πάθηση.  Η βασική παθολογική διαταραχή έγκειται στο γεγονός ότι αθροίζεται επιφανειοδραστική ουσία, που προκαλεί κατά τόπους πυκνώσεις αεροχώρων, κι εκτεταμένενες κυψελιδικές καταλήψεις και παχυσμένα βρογχιολικά διαφραγμάτια, που αναγνωρίζονται στην CT. Η ΠΚΠ τυπικά, προσβάλλει προηγούμενα υγιά άτομα, που προσέρχονται με δύσπνοια, από μηνών και διαταραχή της ικανόττηας διαχύσεως στους πνεύμονες, άλλοτε άλλης εντάσεως. Από το BAL αναδεικνύεται 'γαλακτώδες' υλικό πλούσιο σε λιπίδια. Από τη βιοψία πνεύμονος αναγνωρίζονται  κυψελίδες με έλάχιστη φλεγμονή, που εμπεριέχουν άμορφη ηωσινοφιλική ουθσία που στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο φαίνεται να περιέχει πεταλεοιδή σωμάτια. Κατά τις τρέχουσες αντιλήψεις, η παθογένεια της επίκτητης ΠΚΠ χαρακτηρίζεται από το ότι το πλεόνασμα της επιφανειοδραστικής ουσίας που καταλαμβάνει τις κυψελίδες οφείλεται σε δυσλειτουργία των κυψελιδικών μακροφάγων, που, με τη σειρά της, οφείλεται στην αναστολή από ειδικά πολυκλωνικά αυτοαντισώματα  των τρροφικών φυσιολογικών σημάτων, από την ενδογενή κυτοκίνη, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Στη σύγχροινη θεραπεία περιλαμβάνεται ολική, περιοδική έκπλυση των πνευμόνων, υπό γενική αναισθησία, που επαναλμβάνεται, ανάλογα με την κλινική εικόνα.    
εισαγωγή.Η ΠΚΠ περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1958 κια πρόκεται για σπάνια, αλά διακριτή πάθηση που χαρακτηρίζεται από διάχυτη ενδοκυψελιδική συγκέντρωση επιφανειοδραστικής ουσίας με αποτέλσμα την σε άλλοτε άλλο βαθμό έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας. Η συχνότερη μορφή, που απαντάται σε >90% των περιπτώσεων, είναι η επίκτητης επί προηγούμενα υγιών ατόμων χωρίς οικογενειακή προτίμηση. Επιπλέον, όμως περιγράφεται η συγγενής και δευτεροπαθής μορφή. Δεν φαίνεται να υπάρχει γεωγραφική ή φυλετική προτίμηση κια περιπτώσεις έχουν περιγραφεί σε όλα τα μήκη του πλανήτη. Η με΄ση ηλικία προσςβολής είναι ~40 έτη, ενώ πλέον των 70% του ασθενών ήταν καπνιστές πριν την εκδήλωση της παθήσεως. Η πάθηση προσβάλλει περισσότερους άνδρες προς γυναίκες (2:1), αν και αυτό μπορεί ναοφείλεται στο γεγονός ότι, εν γένει, περισσότεροι είναι οι άνδρες καπνσιτές, παρά οι γυναίκες καπνίστριες, καθώς η πάθηση προσβάλλει εξ΄ίσου άνδρες και γυναίκες μη καπνιστές. Η ΠΚΠ των νεογνών είναο παθολογοανατομικά διακρνόμενη πάθηση από την ΠΚΠ των ενηλίκων, καθώς προσβάλλει νεογνά με μια από διάφορες ταυτοποιημένες γενετικές διαταραχές. Ακόμη και στις περιπτώσεις των συνηθέστερων επίκτητων μορφών της, η ΠΚΠ είναι σπάνια πάθηση με  0.36 (3.70) /1 εκατομ., επίπτωση (επιπολασμός).
αιτιολογίαΠλέον του 90% των περιπτώσεων της επίκτητης μορφής προσβάλλουν άτομα προηγουμένως φαινομενικά υγιή. Στο παρελθόν, η πάθηση αυτή ονομαζόταν ιδιοπαθής ώς άγνωστης αιτιολογίας, αλλά ήδη είναι γνωστό ότι πρόκειται για αυτοάνοση πάθηση. Ειδικότερα, οφείελται σε πολυκλωνικά αυτοαντισώματα έναντι του granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Αντίθετα, η συγγενής μορφή που αποτελεί το 2% όλων των περιπτώσεων, είναι αποτέλεσμα ποικιλία γενετικών ελλειμμάτων πρωτεϊνών Β και C επιφανειοδραστικής ουσίας ή της κοινής αλυσίδας που μεταφράζει τον υποδοχέα GM-CSF, που είναι κοινός στις ιντερλευκίνες IL3 και 5 (β αλυσίδα). Η συγγενής μορφή της ΠΚΠ έχει πολύ πτωχή πρόγνωση, και αντιμετωπίζεται, καλύτερα, με μεταμόσχευση πνεύμονος,, εν αντιθέσει με την επίκτητη μορφή της, η οποία επανέρχεται μετά μεταμόσχευση. Σποραδικά, η ΠΚΠ είναι δευτεροπαθής απόρροια άλλης παθολογίας, που προσβάλλει τον αριθμό ή τη λειτουργία των κυψελιδικών μακροφάγων, συνήθως μυεολογενούς κακοήθειας του αιμοποιητικού ιστού, αλλά και άλλων παθήσεων του αιμοποιητικού ή συνδρόμων ανοσοανεπάρκειας, όπως η οξεία πυριτίαση, και άλλα παρόμοια σύνδρομα, αλλά και άλλων, σπανιότερων συνδρόμων, όπως η δυσανοχή στην λυσινουρική πρωτεΐνη.Τουλάχιστον στις περιπτώσεις των κακοήθων μυελοπαθειών η δευτεροπαθής ΠΚΠ μπορεί να αποκατασταθεί  μετά θεραπεία της πρωτοπαθούς παθήσεως, με την οποία αποκαθίσταται η φυσιολογική αιμοποίηση.
παθολογική ανατομία.
Στη βιοψία πνεύμονος αναγνωρίζονται τα χαρακτηριστικά ευρήματα της παθήσεως, i. ελάχιστη κυψελιδίτις, με διατήρηση της αρχιτεκτονικής των κυψελίδων,