Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Η πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση, ΠΚΠ, χαρακτηρίζεται από εναπόθεση ουσίας παρόμοιας της επιφανειοδραστικής στις κυψελίδες και είναι αυτοάνοση παθολογική κατάσταση που συνοδεύεται από την παραγωγή αυτοαντισωμάτων εναντίον του  granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Στα χαρακτηριστικά ευρήματα της παθήσεως περιλαμβάνονται κυψελιδικές διηθήσεις και εικόνα θαμβής υάλου που ονομάζεται "crazy paving" πρότυπα στην HRCT. Με το BAL, με το οποίο είναι δυνατή η απόσυρση γαλακτώδους υγρού επιτρέπουν τη διάγνωση. Η πρότυπη θεραπεία είναι βρογχοκυψελιδικές εκπλύσεις ολοκλήρου του πνεύμονος. αλλά η εισπνοή εξωγενούς, ανασυνδυασμένου GM-CSF έχει καταστεί αποδοτική θεραπεία της καταστάσεως αυτής. 

περίληψη.Η πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση, ΠΚΠ, είναι σπάνιο σύνδρομο με τρεις διακριτές μορφές: συγγενής, δευτεροπαθής κι επίκτητη. Σε πλέον των 90% των περιπτώσεων είναι επίκτητη αυτοοάνοση πάθηση.  Η βασική παθολογική διαταραχή έγκειται στο γεγονός ότι αθροίζεται επιφανειοδραστική ουσία, που προκαλεί κατά τόπους πυκνώσεις αεροχώρων, κι εκτεταμένενες κυψελιδικές καταλήψεις και παχυσμένα βρογχιολικά διαφραγμάτια, που αναγνωρίζονται στην CT. Η ΠΚΠ τυπικά, προσβάλλει προηγούμενα υγιά άτομα, που προσέρχονται με δύσπνοια, από μηνών και διαταραχή της ικανόττηας διαχύσεως στους πνεύμονες, άλλοτε άλλης εντάσεως. Από το BAL αναδεικνύεται 'γαλακτώδες' υλικό πλούσιο σε λιπίδια. Από τη βιοψία πνεύμονος αναγνωρίζονται  κυψελίδες με έλάχιστη φλεγμονή, που εμπεριέχουν άμορφη ηωσινοφιλική ουθσία που στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο φαίνεται να περιέχει πεταλεοιδή σωμάτια. Κατά τις τρέχουσες αντιλήψεις, η παθογένεια της επίκτητης ΠΚΠ χαρακτηρίζεται από το ότι το πλεόνασμα της επιφανειοδραστικής ουσίας που καταλαμβάνει τις κυψελίδες οφείλεται σε δυσλειτουργία των κυψελιδικών μακροφάγων, που, με τη σειρά της, οφείλεται στην αναστολή από ειδικά πολυκλωνικά αυτοαντισώματα  των τρροφικών φυσιολογικών σημάτων, από την ενδογενή κυτοκίνη, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Στη σύγχροινη θεραπεία περιλαμβάνεται ολική, περιοδική έκπλυση των πνευμόνων, υπό γενική αναισθησία, που επαναλμβάνεται, ανάλογα με την κλινική εικόνα.    
εισαγωγή.Η ΠΚΠ περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1958 κια πρόκεται για σπάνια, αλά διακριτή πάθηση που χαρακτηρίζεται από διάχυτη ενδοκυψελιδική συγκέντρωση επιφανειοδραστικής ουσίας με αποτέλσμα την σε άλλοτε άλλο βαθμό έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας. Η συχνότερη μορφή, που απαντάται σε >90% των περιπτώσεων, είναι η επίκτητης επί προηγούμενα υγιών ατόμων χωρίς οικογενειακή προτίμηση. Επιπλέον, όμως περιγράφεται η συγγενής και δευτεροπαθής μορφή. Δεν φαίνεται να υπάρχει γεωγραφική ή φυλετική προτίμηση κια περιπτώσεις έχουν περιγραφεί σε όλα τα μήκη του πλανήτη. Η με΄ση ηλικία προσςβολής είναι ~40 έτη, ενώ πλέον των 70% του ασθενών ήταν καπνιστές πριν την εκδήλωση της παθήσεως. Η πάθηση προσβάλλει περισσότερους άνδρες προς γυναίκες (2:1), αν και αυτό μπορεί ναοφείλεται στο γεγονός ότι, εν γένει, περισσότεροι είναι οι άνδρες καπνσιτές, παρά οι γυναίκες καπνίστριες, καθώς η πάθηση προσβάλλει εξ΄ίσου άνδρες και γυναίκες μη καπνιστές. Η ΠΚΠ των νεογνών είναο παθολογοανατομικά διακρνόμενη πάθηση από την ΠΚΠ των ενηλίκων, καθώς προσβάλλει νεογνά με μια από διάφορες ταυτοποιημένες γενετικές διαταραχές. Ακόμη και στις περιπτώσεις των συνηθέστερων επίκτητων μορφών της, η ΠΚΠ είναι σπάνια πάθηση με  0.36 (3.70) /1 εκατομ., επίπτωση (επιπολασμός).
αιτιολογία. Πλέον του 90% των περιπτώσεων της επίκτητης μορφής προσβάλλουν άτομα προηγουμένως φαινομενικά υγιή. Στο παρελθόν, η πάθηση αυτή ονομαζόταν ιδιοπαθής ώς άγνωστης αιτιολογίας, αλλά ήδη είναι γνωστό ότι πρόκειται για αυτοάνοση πάθηση. Ειδικότερα, οφείελται σε πολυκλωνικά αυτοαντισώματα έναντι του granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Αντίθετα, η συγγενής μορφή που αποτελεί το 2% όλων των περιπτώσεων, είναι αποτέλεσμα ποικιλία γενετικών ελλειμμάτων πρωτεϊνών Β και C επιφανειοδραστικής ουσίας ή της κοινής αλυσίδας που μεταφράζει τον υποδοχέα GM-CSF, που είναι κοινός στις ιντερλευκίνες IL3 και 5 (β αλυσίδα). Η συγγενής μορφή της ΠΚΠ έχει πολύ πτωχή πρόγνωση, και αντιμετωπίζεται, καλύτερα, με μεταμόσχευση πνεύμονος,, εν αντιθέσει με την επίκτητη μορφή της, η οποία επανέρχεται μετά μεταμόσχευση. Σποραδικά, η ΠΚΠ είναι δευτεροπαθής απόρροια άλλης παθολογίας, που προσβάλλει τον αριθμό ή τη λειτουργία των κυψελιδικών μακροφάγων, συνήθως μυεολογενούς κακοήθειας του αιμοποιητικού ιστού, αλλά και άλλων παθήσεων του αιμοποιητικού ή συνδρόμων ανοσοανεπάρκειας, όπως η οξεία πυριτίαση, και άλλα παρόμοια σύνδρομα, αλλά και άλλων, σπανιότερων συνδρόμων, όπως η δυσανοχή στην λυσινουρική πρωτεΐνη.Τουλάχιστον στις περιπτώσεις των κακοήθων μυελοπαθειών η δευτεροπαθής ΠΚΠ μπορεί να αποκατασταθεί  μετά θεραπεία της πρωτοπαθούς παθήσεως, με την οποία αποκαθίσταται η φυσιολογική αιμοποίηση.
παθολογική ανατομία. Στη βιοψία πνεύμονος αναγνωρίζονται τα χαρακτηριστικά ευρήματα της παθήσεως, i. ελάχιστη κυψελιδίτις, με διατήρηση της αρχιτεκτονικής των κυψελίδων,που εμπεριέχουν αφρώδη μακροφάγα ανάμεσα σε κοκκιώδη ακύτταρη ηωσινοφιλική ουσία, λιποπρωτεΐνικής  που χρωματίζεται θετικά με χρωστική periodic acid-Schiff (εικόνα: https://d.pr/free/i/o39ymm). Σε μερικέδς περιπτώσεις, η διάγνωση μπορεί να τεθεί με λιγότερο παρεμβατικά μέσα, όπως το BAL, με το οποίο επιστρέφεται γαλακτώδους χροιάς ρευστό, παρόμοιο με εκείνο που περιγράφεται αμέσως παραπάνω. ο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση σε δύσκολες περιπτώσεις αναδεικνύοντας την παρουσία χαρακτηριστικών κεντρομόλων, επάλληλων επιστρώσεων πεταλοειδών σωματίων φρωτο: https://d.pr/free/i/5PUMLk|παθολογική ανατομία|πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση|.
Κλινική εικόνα Στους ενήλικες, η συνήθης εμφάνιση της ΠΚΠ η εικόνα της βραδείας, σταδιακής εισβολής δύσπνοιας, σε διάστημα μερικών μηνών, μερικές φορές με ελάχιστα παραγωγικό βήχα, κόπωση και απώλεια βάρους. Μικρή αναλογία ασθενών εμφανίζουν περιορισμένη κλινική εικόνα, και ο πυρετός και η αιμόπτυση είναι σπάνια συμπτώματα, που συνήθως αποδίδονται σε επιλοίμωξη, συχνότερα από νοκαρδια spp. Τα φυσικά ευρήματα από την κλινική εξέταση είναι ασήμαντα, αλλά μπορεί να εντοπίζονται μη μουσικοί ρόγχοι, στις περιοχές, όπoυ στην ακτινογραφία ή την αξονική τομογραφία αντιστοιχούν οι βλάβες. |κλινική εικόνα|εργαστηριακά ευρήματα| Στις απεικονιστικές εξετάσεις (αξονική τομογραφία φωτό: https://d.pr/free/i/uwIFdyή απλή ακτινογραφία θώρακος) περιγράφονται εμβαλλωματικές ή διάχυτες σκιάσεις μορφής κυψελιδικής πληρώσεως, με παχυσμένα ενδολοβιδιακά ή διαλοβιδιακά διαφραγμάτια (:crazy paving) . είναι οει
παθογένεια πνευμονικής κυψελιδικής πρωτεϊνώσεως |παθογένεια|
θεραπεία Περίπου 30% των ασθενών με ΠΚΠ εμφνίζονται με ήπια ή με΄σης βαρύτητας συμπτώματα κια, επομένως, δεν χρειάζονται θεραπεία, περίπου 10% των ασθενών έχουν έναν βαθμό αυτόματης βελτιώσεως, με μείωση των συμπτωμάτων και βελτίωση της λειτουργικής επάρκειας του αναπνευστικού. Οι ασθενείς αυτοί εξαιρετική πρόγνωση, αν και δεν είναι γνωστό ότι, ταυτόχρονα υπσοτρέφεται και η υποκείμενη πάθηση.
Η θεραπεία, γενικά, προσανατολίζεται στη βελτίωση της ανταλλαγής αερίων στους πνεύμονες, αν και αυτό μπορεί να μην είναι εξ αρχής, αναγκαίο. Τα συνήθως χρησιμοποιούμενα κριτήρια, που έχουν τύχει ευρείας αποδοχής, περιλαμβάνουν την παρουσία σημαντικής υποξαιμίας (PaO₂<=65 mmHg), επιμόνα και λειτουργικά ενεργά συμπτώματα, συνδεόμενα με την ΠΚΠ ή  προοδευτική επιδείνωση της παθήσεως (:απώλεια σωματικού βάρους, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις κλπ). . Σε όλους τους ασθενείς με ΠΚΠ πρέπει να λαμβάνονται μέτρα προστασίας από τις ευκαιριακές λοιμώξεις, τόσο των αναπνευσιτκών όσο και των συστηματικών. Παρ΄όλο ότι η πρόγνωση της επίκτητης ΠΚΠ ενηλίκων είναι πολύ καλή, κι έχει, περαιτέρω βελτιωθεί τα τελευταία χρόνια, (η προβλεπόμενη 5ετής επιβίωση είναι >90%), περίπου 20% των θανάτων ασθενών με ΠΚΠ οφείλονται σε λοιμώξεις. Παρ΄όλο ότι στην παρελθούσα βιβλιογραφία έχουν εμφανιστεί δημοσιεύσεις κατά τις οποίες παρατηρήθηκε βελτίωση μετα θεραπεία με γλυκορτικοειδή, δεν φαίνεται ότι έχουν θέση στη θεραπεία ασθενών με ανεπίπλεκτη ΠΚΠ. 
έκπλυση ολοκλήρου του πνεύμονος. Η πρότυπη θεραπεία παραμένει, εδώ και 40 χρόνια, η έκπλυση ολοκλήρου του πνεύμονος, μια θεραπεία που βασίζεται στη μελέτη των Ramίrez-Rivera, προ 50 ετών, που δεξήχθη στο Veterans’ Administration Hospital in Baltimore.  Η θεραπεία παρέχεται υπό γενική αναισθησία και προώθηση μεγάλων όγκων φυσιολογικού υγρού, υπό συνεχείς πλήξεις του θώρακος. ΤΗ θεραπεία οι ασθενείς ανε΄χοντι σχετικά καλά, και δεν εμανίζονται δυσκολίες ή επίπλοκές σε χέρια έμπειρου ειδικού, ΠΑρ΄όλα αυτά απαιτεί παρατεταμένη χορήγηση αναισθησίς και έχει υψηλές τιμές νοσηρότητας και σπάνιας θνητότητας. Ατυχώς, δεν υπάρχουν θεσπισμένα κριτήρια για τη θεραπεία με εκπλύσεις του πνεύμονος. Εν τούτοις, η κλινική, φυσιολογική και αντινολογική βελτίωση σαναμένεται σε ποσοστό >90% των ασθενών. , με μέση διάρκεια της καλής καταστάσεως μετά την έκπλυση  ~15 μήνες, και το 30% των ασθενών να παραμένουν ελεύθεροι συμπτωμάτων επί διάστημα πέραν των 3 ετών ή και περισσότερο. Έχει διαπιστωθεί βελτίωση της PaO2 κατά 20 mmHg, 3 mmHg βελτίωση στην Α-αDO2, 0.51 l βελτίωση στην FVC και 4.4 mlmmHg^-1 min^-1, που αντιστοιχεί μ1 31% βελτίωση. Ένα ποσοστό της συνολικής βελτιώσεως αναφαίνεται ήδη από τις πρώτες ημέρες μετά την έκπλυση. γεγονός που αναγορεύει τη θεραπεία υτή ως την αλύερη σε υποξαιμικούς ασθενείς με ΠΚΠ.
θεραπεία με GM-CSF. Η άλλη θεραπευτική επιλογή είναι η GM-CSF. Η θεραπεία αυτή χορηγείται υποδορίως, με έναρξη δόσεως 5μg/Kg/ημέρα, ενώ μερικοί ασθενείς χρειάζονται αύξηση της ημερήσιας δόσεως προκειμένου να βιώσουν βελτίωση. Σπανιότερα, η θεραπεία χορηγείται μέσω νεφελοποιητού. Αντίθετα με την έκπλυση ολόκληρου του πνεύμονος, οι απαντήσεις στη θεραπεία με GM-CSF είναι βραδείες, με βελτίωση στην A-aDo2 να μην είναι ορατή πριν την απρέλευση 4-6 εβδομάδων. Η μέγιστη βελτίωση δεν εμφανίζεται πριν την παρέλευση 6-10 εβδομάδων. Η υποδόρια χορήγηση GM-CSF είναι ευχερής αλλά ακριβή μέθοδος, αλλα μικρός αριθμός υποχρεώνεςται σε διακοπή της θεραπεάις για λόγους παρενεργειών, συνήθως εξανθήματος, ή τοπικών αντιδράσεων, ση θέση της ενέσεως. Οι παρενέργειες πάντως είνια μικρότερςε και πλέον περιορισμένες απ΄ό,τι αρχικά εθεωρείτο. Η παρουσία εξουδεςτερωτικών αντισωμάτων αντι GM-CSF συνήθως απολήγει σε μείωση της αποελεσματικότητας της θεραπείας. Η πιθανότητα να προκύψει όφελος μετά χορήγηση GM-CSF σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν πλεόν βελτίωση με έκπλυση του πενμύμονος είναι 40-50% με βελτίωση στις φυσιολογικές παραμέτρους ανάλογη εκείνης κατόπινη εκπλύσεως ολόκληρου οτυ πνεύμονος.
Δεδομένους ότι ανιχνεύοντι αντισώματα αντι-GM-CSF σε όλους τους ασθενείς με ΠΚΠ που έλαβαν θεραπεία μεοτν παράγοτνα αυτόν, δεν είναι εμφανές γιατί η απόδοση της θεραπείας κυμαίνεται ευρέως από ασθενή σε ασθενή. Παρ΄όλο ότι υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων, ο αποδοτικός τίτλος αντισωμάτων, η καθόλη εξουδετερωτική δραστηριότητα μποεί να είναι χαμηλότερη στους θετικά αντιδρώντες. Η αλλεπάλληλ χορήγηση συνεχώς αυξανόμενης δοσολογίας, καθορίζεται από την αναγνώριση ευρημάτων βιολογικής δράσεως όπως η περιφερική ηωσινοφιλία, μπορεί να εισφέρει στον καθορισμό της πρέπουσας δοσολογίας. Ενώ στους περισσότερους ασθενείς χρησιμοποιείται η υποδόρια οδός χορηγήσεως βάσει προηγούμενης εμπειράις, δεδομένα πειραματικών διατάξεων καταλήγουν ότι η με εισπνοές χορηγόυμενη θεραπεία με GM-CSF μπορεί να έχει καλύτερα αναπνευστικά αποτελέσματα αλλά, αντίθετα, μπορεί να μην βελτιώνει τις εξωπνευμονικές εκδηλώσεις της παθήσεως. Παρ΄όλο ότι ο με μορφή εκνεφώματος χορηγούμενος GM-CSF είναι καλά ανεκτός από τους ασθενείς η χορήγηση του παράγοντος με το=ην οδό αυτή έχει χορηγηθεί με καλά αποτελέσαμτα, η φαρμακοκινητική της και η αξιοιπιστία της αποδόσεως παραμένουν ακόμη υπό διερεύνηση.