Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

εισαγωγή. Κατά την τελευταία ομοφωνία των ATS/ERS, αναγνωρίζει τη σημασία της διακρίσεως της συνήθους διάμεσης πνευμονίας από την μη ειδική διάμεση πνευμονία και, περαιτέρω, υπογραμμίσει ότι η ΙΠΙ συσχετίζεται κλινικά με τη συνήθη διάμεση πνευμονία.ΠΑρά την αναγνώριση της σημασίας της κλινικής διακρίσεως, τα αποτελέσματα της μελέτης χειρουργικών βιοπτικών δειγμάτων ποικίλλουν, ευρέως (&). Η απουσία ευρείας ομοφωνίας στη διερεύνηση της πνευμονικής λειτουργίας επί ΙΠΙ, αντανακλά της διακύμανση των δημοσιευμένων δεδομένων επί του ζητήματος τω εργαστηριακών ευρημάτων επί ΙΠΙ.

Έχει δειχθεί ότι η μείωση του προσδόκιμου επιβιώσεως συνδέεται, εν γένει με την μειωμένη λειτουργική ικανότητα, και, καθώς οι κλινικοί είναι εθισμένοι σε αποδοχή 'σταδίων' βαρύτητας επιχειρήθηκε η εντόπιση κριτικής τιμής για την FVC και την TLCO, κάτω από την οποία, η κατάσταση εθεωρείτο σοβαρή(&)  με ποικιλία παραμέτρων, αλλά όχι με παραμέτρους από τονλειτογικό έλεγχο αναπνοής (&), με την αύξηση της τιμής του FEV1/FVC, της μείωση της TLC, και μεταβολές της σχέσεως FVC/TLCO (&, &, &). Αλλά διάφοροι συγχυτικοί παράγοντες εμπόδοιζαν την αναγνώφριση μιας κλινικά αποδοτικής σχέσεως μεταξύ παθολογοανατομικών αλλοιώσεων και των λειτουργικών τους αντανακλάσεων (&, &), με αποτέλεσμα τα πρώιμα συμπεράσματα από τις συσχετίσεις αυτές οριοθετούντα από την απουσία της ιστολογικής διακρίσεως ειδικότερα της συνήθους διάμεσης πνευμονίας και της μη ειδική διάμεσης πνευμονίας.
περιορισμένη κι εκτεταμένη πάθηση.  Αναγνωρίζοντας την κλινική ανάγκη να εντοπιστεί ένα φυσιολογικό όριο εκπτώσεως των λειτουργικών παραμέτρων αναπνοής, πέραν του οποίου η πάθηση θεωρείται φυσιολογική, πρόσφατα δεδομένα  ενθαρρύνουν την αντίληψη της διακρίσεως της βαρύτητας της παθήσεως σε δύο στάδια: "περιορισμένη" και "εκτεταμένη", επεκτείνοντας την μελέτη των Gay et al., με τη χρήση αναλύσεως ROC, εν όψει της μελέτης των Mogulcoc et al., (&)., ο οποίος εστίασε την προσοχή του στις τιμές λειτουργικού ελέγχου αναπνοής στους αναφερόμενους για μεταμόσχευση ασθενείς. Συνοπτικά, έχουν οριοθετηθεί τα παρακάτω όρια:
εικόνα 2. περιορισμένη vs εκτεταμένη πάθηση
Η μελέτη των προηγουμένων, ακολούθως επιβεβαιώθηκε από τους Latsi et al., (&), οι οποίοι εκπόνησαν μια αναδρομική μελέτη στην οποία συμπεριέλαβαν 104 άσθενείς με ιστολογικά τεκμηριωμένη ΙΠΙ, για τον καθορισμό της θνητότητα, κατά την προσέλευση και 6 μήνες μετά, Στους ασθενείς που κατέληξαν 6 μήνες μετά την ένταξή τους στην μελέτη, η TLCO ήταν 39%προβλ., οι οποίοι απετέλεσαν την ομάδα της 'πρώιμης θνητότητας' στους οποίους οι λειτουργικοί παράμετροι αναπνξοής εμφανίστηκαν ως οι καλύτεροι προγνωστικοί δείκτες. Καθώς οι δοκιμασίες λειτουργικού ελέγχου αναπνοής αποτρελούν επιστημονικό αντικείμενο των Πνευμονολόγων, οι ασθενείς με ΙΠΙ, μπορεί να ορίζονται ως πάσχοντες από σοβαρή πάθηση, με TLCO<39%προβλ., επιτρέποντας την ταυτοποίηση εκείνων με πρώιμη θνητότητα. Παρ΄όλο ότι η FVC αποτελεί αξιόπιστο δείκτη επιβιώσεως σε μονοδιάστατα μοντέλα, δεν διατηρεί την ισχύ της, σε πολυπαραγοντικά μοντέλα αναλύσεως (&). Διαπιστώνεται ότι η εξαμηνιαία μεταβολή της FVC παρέχει πρόσθετες αξιόπιστες πληροφορίες αναφορικά με το προσδόκιμο επιβιώσεως των ασθενών με ΙΠΙ. Στους ασθενείς με TLCO>40%προβλ., (ασθενείς με περιορισμένη πάθηση) αναμένεται παράταση της επιβιώσεως και σ΄αυτούς ακριβώς τους ασθενείς, ο διαδοχικός έλεγχος της FVC έχει μεγαλύτερη προγνωστική σημασία. Με τις αναλύσεις ROC μπορεί να δειχθεί ότι η TLCO είναι καλύτερος προγνωστικός παράγοντας, συγκριτικά με την FVC, στην εκτίμηση της βαρύτητας της ΙΠΙ (&), αν και η μεταβολή της FVC μπορεί να αποτελέσει αξιόπιστο δείκτη της εξελίξεως της παθήσεως. Κατά την αξιολόγηση του λειτουργικού ελέγχου αναπνοής, έχει δειχθεί ότι οι μεταβολές της FVC μπορεί να είναι η πλέον αξιόπιστη παράμετρος για την εκτίμηση της εξελίξεως της ΙΠΙ, με την επιφύλαξη της φυσιολογικής διακυμάνσεώς της (10% για την FVC και 15% ή περισσότερο, για την TLCO) την εντόπιση της βασικής τιμής, από την οποία και μετά, άρχισε να κατάγραφεται η εξέλιξη και τα μεσοδιαστήματα που παρεμβάλλονται μεταξύ διαδοχικών μετρήσεων. Σημειώνεται, εν τούτοις, ότι με όριο το 39% της TLCO, περαιτέρω μείωση κατά 15%, είναι δύσκολο να αναγνωριστεί, ιδίως καθώς χρειάζεται ικανή αναπνευστική εφεδρεία, προκειμένου να μετρηθεί η TLCO. O χρόνος που απαιτείται για να αναγνωριστούν λειτουργικές μεταβολές στο αναπνευστικό έχει, επίσης, κρίσιμη σημασία, επειδή, καθώς η μέση επιβίωση είναι~2.5 έτη, ο παρατεταμένος χρόνος παρακολουθήσεως, π.χ., 1 χρόνος, επηρεάζει τα αποτελέσματα μελετών στις οποίες εντάσσονται άτομα με μεγαλύτερη επιβίωση κιαι περιορισμένη πάθηση. Οι Hanson et al., (&) μελέτησαν την επιβίωση ασθενών με χρόνο επιβιώσεως πέραν του έτους κι εκτίμησαν την επίδραση της της αναγνωρίσεως 10% μεταβολής στην FVC και 20% μεταβολής στην TLCO. Στις ομάδες αυτές ασθενών αναγνωρίστηκαν ευνοϊκά χαρακτηριστικά, όπως η ηλικία <55 ετών, και η μέση διάρκεια επιβιώσεως 888 μηνών. Η μέση επιβίωση των ασθενών με μείωση της FVC (~24%) και μείωση της TLCO (22%) ήταν 2.5 έτη.
|προγνωστική αξία του αποκορεσμού στην 6ΛΔΒ επί ασθενών με ΙΠΙ|
a. Μηχανική
Οι ινωτικές αλλοιώσεις στο παρέγχυμα επιφέρουν χαρακτηριστικές διαταραχές στη μηχανική της αναπνοής. Η φλεγμονή και ίνωση στο κυψελιδικό τοίχωμα συνεπάγεται ελάττωση της πνευμονικής διατασιμότητας, ελάττωση των πνευμονικών όγκων και αύξηση του έργου αναπνοής. Αποτέλεσμα των μεταβολών αυτών είναι η υιοθέτηση παθολογικού τύπου αναπνοής και οι ασθενείς, χαρακτηριστικά, έχουν επιπόλαιη και γρήγορη αναπνοή. Ο τύπος αυτός αναπνοής συνεπάγεται αύξηση του αερισμού του νεκρού χώρου και, εν όψει της μειώσεως του πνευμονικού αερισμού, προκαλείται ελάττωση του κυψελιδικού αερισμού - υποξαιμία. Αντίθετα, με την αύξηση του αναπνεόμενου όγκου, που υιοθετούν τα φυσιολογικά άτομα κατά την άσκηση, οι ινωτικοί ασθενείς αυξάνουν, περαιτέρω, το ρυθμό αναπνοής κατά την κόπωση. Δεν παρατηρείται αποφρακτικού τύπου διαταραχή του αερισμού επί ΙΠΙ και, στην πραγματικότητα οι εκπνευστικές ταχύτητες ροής για κάθε πνευμονικό όγκο είναι μεγαλύτερες επί ΙΠΙ, λόγω της αυξήσεως της πιέσεως ελαστικής επαναφοράς.
Oι % μεταβολές της FVC ήταν καλύτερος μπρογνωστικός δείκτης του προσδίκιμου επιβιώσεως, συγκριτικά με τηνη αξία της μεταβολής της TLCO (&). Η ικανότητα διαχύσεως αποτελεί αξιόπιστο δείκτη προγνώσεως της επιβιώσεως, καθώς οι Latsi et al. (&) παρατήρησαν μείωση της επιβιώσεως σε ασθενείς με ΙΠΙ και TLCO, ανεξάρτητα εάν οι τάσεις ελέγχοντας ποιοτικά ή ποσοστικά. Εν τούτοις, οι επανειλημμένες μετρήσεις της TLCO είναι δύσκολο να πραγματοποιηθούν, εξηγώντας την προϋπόθεση για μεγαλύτερη μείωσητ ης TLCO, συγκριτικά με τη μείωση της FVCπροκειμένου να αναγνωριστεί επιδείνωση της καταστάσεως.
Oι διαδοχικές μετρήσεις της TLCO είχαν μικρότερη προγνωστική αξία, παρ΄ό,τι οι διαδοχικές μετρήσεις της FVC και σε μια καλά σχεδιασμένη κλινική δοκιμή επί της δράσεως της ιντερφερόνης-1β, μόνο το 15% των ασθενών με TLCO εμφάνισαν επιδείνωση, που επίσης αποδείχτηκε με μείωση της TLCO, κατά 15%. Συμπερασματικά, προτιμάται  η αποτίμηση της επιδεινώσεως της παθήσεως με διαδοχικές, ανά 6μηνό, μετρήσεις της FVC, παρά ανα έτος, επειδή έτσι, διευκολύνεται η πρώιμη αναγνώριση της επιδεινώσεως. Εν τούτοις, σε ασθενείς με περιορισμένη πάθηση έχει δυνητική σημασία η αποτίμηση της εξελίξεως ανά έτος, όπως δείχτηκε από τους Flaherty et al. (&, &).   
b. Ανταλλαγή αερίων
Παρατηρείται υποξαιμία, αρχικά  κατά την κόπωση και, με την εξέλιξη της παθήσεως, στην ηρεμία. Η υποξαιμία οφείλεται σε ανατροπή της σχέσεως αερισμού-αιματώσεως, ενώ κατά τη διάρκεια κοπώσεως επισημαίνεται επιδείνωση της αρτηριακής υποξαιμίας, που οφείλεται στη διαταραχή της διαχύσεως. Συγκεκριμένα, κατά τη διάρκεια κοπώσεως, η διέλευση των ερυθροκυττάρων από τα πνευμονικά τριχοειδή επιταχύνεται, λόγω των αιμοδυναμικών προσαρμογών που επιβάλλει η σωματική άσκηση, με αποτέλεσμα να διατίθεται λιγότερος χρόνος για την οξυγόνωση της αιμοσφαιρίνης, ενώ ο χρόνος διαχύσεως του Ο2 δια της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης  αυξάνεται, λόγω της παχύνσεώς της (διαχυτικό κενό για το Ο2). Ο υπεραερισμός, που αποτελεί χαρακτηριστική συμπεριφορά των ανένδοτων πνευμόνων, διατηρεί χαμηλά επίπεδα κυψελιδικής και αρτηριακής PCΟ2, κατά το μέγιστο της διαδρομής της ΙΠΙ, αλλά κατά τα τελικά στάδια της παθήσεως, η περαιτέρω επιδείνωση της εκτροπής της σχέσεως αερισμού-αιματώσεως απολήγει σε νορμοκαπνία ή ακόμη και υπερκαπνία.
c. Αιμοδυναμικός έλεγχος
Συνήθως αναγνωρίζεται πνευμονική υπέρταση στα τελικά, ιδίως, στάδια της ΙΠΙ, που μπορεί να εξελιχθεί σε πνευμονική καρδιά. Μεταξύ των παραγόντων που ευννοούν την ανάπτυξη πνευμονικής υπερτάσεως είναι η προοδευτική σύγκλειση των πνευμονικών αγγείων από τις ινωτικές εξελίξεις και η αντανακλαστική αγγειοσύσπαση.

βιβλιογραφία

1.  Huh D, Leslie DC, Matthews BD, Fraser JP, Jurek S, Hamilton GA, Thorneloe KS, McAlexander MA, and Ingber DE (2012). “A human disease model of drug toxicity-induced pulmonary edema in a lung-on-a-chip microdevice.” Sci Transl Med 4:159ra147. 

2. TALMADGE E. KING, JR., JANET A. TOOZE, MARVIN I. SCHWARZ, KEVIN R. BROWN, and REUBEN M. CHERNIACK "Predicting Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis", American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 164, No. 7 (2001), pp. 1171-1181.
3.  Ganesh Raghu, Derek Weycker, John Edelsberg, Williamson Z. Bradford, and Gerry Oster "Incidence and Prevalence of Idiopathic Pulmonary Fibrosis", American Journal of Respiratory
and Critical Care Medicine, Vol. 174, No. 7 (2006), pp. 810-816.
4.  Walter Nicholas, Collard HR, King Jr. TE. “Current Perspectives on the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis”, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 3, 2006 JUN, No. 4(2006), pp.330-338.
5. Antoniou KM, Margaritopoulos GA, Siafakas NM. “Pharmacological treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: from the past to the future”, European Respiratory Review, Vol. 22 2013 SEP, No. 129, pp. 281-291.
6.  Borchers AT, Chang C, Keen CL, Gershwin ME. “Idiopathic Pulmonary Fibrosis- and Edipemiological and Pathological Review.” Clinical Reviews in Allergy & Immunology. April 2011, Volume 40, Issue 2, pp 117-134
7.  M Eastwood, D A McGrouther and R A Brown, “Fibroblast Responses to Mechanical Forces.” Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: Journal of Engineering in Medicine. 1998 212: 85.
8 Simon BA. “Non-Invasive Imaging of Regional Lung Function using X-Ray Computed Tomography.” Journal of Clinical Monitoring and Computing. 07-2000, Volume 16, Issue 5-6, pp 433-442
9 Huh D., Matthews B. D., Mammoto A., et al “Reconstituting Organ-Level Lung Functions on a Chip”. Science 2010, 328, 1662–1668.
10.  Huh D, Leslie DC, Matthews BD, Fraser JP, Jurek S, Hamilton GA, Thorneloe KS, mMcAlexander MA, and Ingber DE (2012). “A human disease model of drug toxicity-induced pulmonary edema in a lung-on-a-chip microdevice.” Sci Transl Med 4:159ra147.
11 Higuita-Castro N, Mihai C, Hansford DJ, Ghadiali SN. “In-Vitro Model of the Microscale Alveolar Microenvironment.” ASME. Paper No. SBC2011-53648, pp. 359-360.
12 Baran CP, Fischer SN, Nuovo GJ, Kabbout MN, Hitchcock CL, et al. “The transcription factor ets-2 plays an important role in the pathogenesis of pulmonary fibrosis.” Am J Respir Cell Mol Biol. 45: 999–1006.
13 Noda S, Asano Y, Takahashi T, Akamata K, Aozasa N, et al. . (2013) “Decreased cathepsin V expression due to Fli1 deficiency contributes to the development of dermal fibrosis and proliferative vasculopathy in systemic sclerosis.” Rheumatology (Oxford). [Epub ahead of print]
PubMed PMID: 23287360.
14 Nakerakanti SS, Kapanadze B, Yamasaki M, Markiewicz M, Trojanowska M (2006) “Fli1and Ets1 have distinct roles in connective tissue growth factor/CCN2 gene regulation and induction of the profibrotic gene program.” J Biol Chem 281: 25259–25269.
15 Gefen A, Elad D, Shiner RJ. “Analysis of stress distribution in the alveolar septa of normal and simulated emphysematic lungs.” Journal of Biomechanics. Volume 32, Issue 9, September 1999, Pages 891–897.
16 de Ryk J, et al. "Stress distribution in a three dimensional, geometric alveolar sac under normal and emphysematous conditions". International Journal of COPD. 2007:2(1) 81–91.
17 Jacobs NT et al. “Biaxial Tension of Fibrous Tissue: Using Finite Element Methods to Address Experimental Challenges Arising From Boundary Conditions and Anisotropy.” J Biomech Eng. Feb 2013; 135(2): 0210041-02100410.
18 The Jackson Laboratory. “Mouse Facts.” MouseCyc. Web article:
http://www.informatics.jax.org/mgihome/other/mouse_facts1.shtml
19 B. Suki , A. L. Barabasi and K. Lutchen "Lung tissue viscoelasticity: Amathematicalframework and its molecular basis", J. Appl. Physiol., vol. 76, no. 6, pp.2749 -2759 1994.
20 Irvin CG, bates JHT. “Measuring the lung function in the mouse: the challenge of size.” Respir Res 2003, 4:4.
21 Liu, F., Tschumperlin, D. J. Micro-Mechanical Characterization of Lung Tissue Using
Atomic Force Microscopy. J. Vis. Exp. (54), e2911, doi:10.3791/2911 (2011).