Μεταστατικός μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονος, ΜΜΚΠ – κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής - European Society for Medical Oncology -2018

➀ διάγνωση

Για την αξιολόγηση κεντρικά εδραζόμενων βλαβών, η ιδανική διαγνωστική προσέγγιση είναι η  βρογχοσκόπηση και η λήψη βρογχικών εκπλύσεων ξεσμάτων βρογχική και διαβρογχικής βιοψίαςˑ ενώ οι ενδοβρογχικοί και ενδοσκοπικοί υπέρηχοι χρησιμοποιούνται για την αποτίμηση των περιοχικών λεμφαδένων. Η διαθωρακική αναρρόφηση δια λεπτής βελόνης ή η διαπαρεγχυματική προώθηση της βελόνης βιοψίας υπό παρακολούθηση μέσω, ιδανικά, αξονικής τομογραφίας είναι μέθοδοι κατάλληλοι για περιφερικότερες βλάβες. Σε ασθενείς με πλευριτική συλλογή, χρειάζεται παρακέντηση που χρησιμεύει τόσο για διαγνωστικούς, όσο και για ανακουφιστικούς σκοπούς.

Εάν, παρ΄όλα αυτά δεν μπορεί να τεθεί ακριβής διάγνωση, τότε θεωρούνται πλέον παρεμβατικές τεχνικές, όπως η μεσοθωρακοσκόπιση και η ανοικτή βιοψία πνεύμονος.

Με την συστηματική συνεργασία παθολογοανατόμων και κλινικών που διενεργούν τις παραπάνω διαγνωστικές τεχνικές, αυξάνονται οι διαγμνωστικές πιθαανότητες, συγκρειτικά με τη διενέργεια τυφλών βιοψιών.  

➁ παθολογική ανατομία μοριακή βιολογία

Λαμβάνεται επαρκές βιοπτικό υλικό μέσω των πιο πάνω περιγραφόμενων μεθόδων, προκειμένου να διευκολυνθεί ο σχεδιασμός της βέλτιστης θεραπείας. Η παθολογοανατομική διάγνωση ακολουθεί την ταξινόμηση του ΠΟΥ/2015ˑ ενώ η καταχώρηση στους ειδικούς υποτύπους είναι αναγκαία για το σχεδιασμό βέλτιστης θεραπείας και πρέπει να επιχειρείται όποτε αυτό επίναι εφικτό. Χρησιμοποιούνται χρώσεις ανοϊστοχημείας για τη μείωση της αναλογίας εκείνων των περιπτώσεων όπου η καταχώρηση κατά υποτύπους δεν μπορεί να ολοκληρωθεί – π.χ., ‘μη μικροκυτταρικός καρκίνμος πνεύμονος χωρίς περαιτέρω διευκρινίσεις’.

Η εξαλλαγή EGFR πρέπει να αναλύεται συστηματικά στις εξελιγμένες περιπτώσεις ΜΜΚΠ Η μεθοδολογία της δοκιμασίας πρέπει να καλύπτει σε ικανή έκταση τις εξαλλαγές στα εξώνια 18-21, συμπεριλαμβανομένων εκείνα που συνοδεύονται από θεραπευτική αντίσταση. Κατ΄ελάχιστο, όταν το βιοπτικό δείγμα είναι περιορισμένο πρέπει να συμπεροιλαμβάνονται τουλάχιστον οι κοινότερες εξαλλαγές όπως το εξόνιο 19, διαγραφής, και το εξόνιο 21 L858R.  Η διάθεση των αναστολέων της τυροσίνης της κινάσης (ΤΚΙ) έναντι της Τ790Μ, που εκφράζουν έναντι του γονιδίου Τ790 που εκφράζει την υποτροπή.  Όλοι οι ασθενείς με αρνητική δοκιμασία cell-free DNA, πρέπει, επίσης να υποβάλλονται σε βιοψία. Εξ άλλου, ο έλεγχος για ALK πρέπει να διενεργείται συστηματικά σε εξελιγμένες περιπτώσεις μη-πλακώδους νεοπλάσματος.  Η ανίχνευση της μετατόπισης ALK μέσω in situ θφορισμό, παραμένει standard, αν και η μέθοδος IHC μπορεί να χρησιμοποιηθεί για προσυμπτωματικό έλεγχο, καθώς έχει πρόσφατα αναφγνωριθστεί η ισοδυναμία της με την προηγούμενη μέθοδο. Η δοκιμασία για αναδιανομή του ROS1 πρέπει να διενεργείται συστηματικά, επί MMKΠ και η αναγνώριση της μετατόπισης ROS1 με τη μέθοδο FISHπαραμένει standardˑ η IHC παραμένει μέθοδος προσυμπτωματικού ελέγχου. Η μετάλλαξη BRAFV600 πρέπει, επίσης, να αναλύεται συστηματικά σε εξελιγμένες περιπτώσεις ΜΜΚΠ, προκειμένου ν διευκρινιστεί εάν πρόκειται να χρησιμοποιηθούν  οι συγκεκριμένοι αναστολείς.  Αντίθετα, δεν συνιστάται ο μοριακός έλεγχος του EGFR και ALK σε ασθενείς με αξιόπιστη διάγνωση πλακώδους καρκινώματος, εκτός κι αν εάν πρόκειται για ασυνήθεις περιπτώσεις, όπως, π.χ., περιπτώσεις μη καπνιστών, ή πρώην ελαφρά καπνιστών, ή που έχουν  διακόψει από πολλών ετών. Είναι προτιμότερη η χρήση πλατφόρμα πολλαπλού ελέγχου, εφόσον μια παρόμοια μέθοδος είναι προσιτή. Γενικά, οποιαδήποτε μεθοδολογία και εάν ακολουθηθεί  είναι ευνόητο ότι πρέπει να υπάρχει ικανοποιητικός εσωτερικός έλεγχος ποιότητας για κάθε ελεγχόμενο βιοδείκτη.  .  

➂ σταδιοποίηση και αποτίμηση του κινδύνου

Γενικά, η σταδιοποίηση του ΜΜΚΠ διενεργείται σύμφωνα με το σύστημα Union for International Cancer Control (IUCC) system, 8^η έκδοση. Σε ασθενείς με μονήρη μεταστατικό όγκο πρέπει να καταβάλλονται προσπάθειες προκειμένου να παραληφθούν βιοπτικά δείγματα για κυτταρολογική ή ιστολογική εξέταση και βάσει των αποτελεσμάτων τους ο ορισμός της περιπτώσεως ως πάθηση σταδίου IV.

Πρέπει να λαμβάνεται ένα λεπτομερές ιστορικό, στο οποίο να περιλαμβάνεται ακριβής περιγραφή του καπνιστικού ιστορικού και των συννοσηροτήτων, η απώλεια βάρους, η κατάσταση υγείας, να διενεργείται λεπτομερής φυσική εξέταση και όλες οι συνήθεις εργαστηριακές εξετάσεις ρουτίνας, συμπεριλαμβανομένης οστικού βιοχημικού ελέγχου. Ανίθετα, δεν συνιστάται ο συστηματικός έλεγχος νεοπλασματικών βιοδεικτών , όπως το καρκινοεμβρυικό αντιγόνο.
Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονται σε αξονική τομογραφία θώρακος μεσοθωρακίου και άνω κοιλίας (για την απεικόνιση του ήπατος και των επινεφριδίων)ˑ με σκιαγραφικό.. Αξονική τομογραφία εγκεφάλου σε κάθε ασθενή με μεταναστευτική πάθησηˑ η MRI είναι πλέον ευαίσθητη, συγκριτικά με την CT. Επί ευρημάτων, σχετικών με οστικές μεταστάσεις διενεργείται απεικονιστικός έλεγχοςˑ σπινθηρογράφημα ή τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίου, ΡΕΤ + CΤ, για την εντόπιση οστικών βλαβών.

Η διαδικασία που προτάθηκε παραπάνω πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 6-9 εβδομάδες, για τον έλεγχο των θιεραπευητικών αποτελεσμάτων επί ασθενών που έλαβαν στοχευμένη χημειοθεραπεία ±ανοσοθεραπεία. Η παρακολούθηση με ΡΕΤ δεν είναι γενικά απαραίτητο λόγω της σχετικά υψηλής ευαισθησίας του, αλλά χαμηλής ειδικότητάς του. Ο ασθενής ελέγχεται με το  Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, αν και η προσέγγιση αυτή, δεν συνοδεύεται, γενικά, από ομοφωνίαˑ ιδιαίτερα προκειμένου για ΜΜΚΠ με EGFR και ALK TK, γενετικά καθορισμένα.

➃ θεραπεία

Για την επιλογή της θεραπευτικής τακτικής λαμβάνονται υπ΄όψη οι ιστολογικές και μοπριοβιολογικές εξετάσεις, η ηλικία του ασθενούς, η σταδιοποίηση, οι συννοσηρότητες και οι προτιμήσεις του. Χορηγείται συστηματική θεραπεία σ όλους τους ασθενείς σταδίου Iv με PS 0-2. Όλοι οι ασθενείς με ΜΜΚΠ πρέπει να υποβοηθηθούν να διακόψουν το κάπνισμα επειδή έτσι, βελτιώνεται η έκβαση.

Θεραπεία πρώτης γραμμής για EGFR και ALK αρνητικούς ασθενείς και PD-L1≧50%.

H  Pembrolizumab θεωρείται πρώτης στάνταρντ γραμμής θεραπείαˑ και η θεραπεία με πλατίνα θεωρείται σε όλες τις περιπτώσεις ΜΜΚΠ σταδίου IV, χωρίς αντενδείξεις στην  πλατίνα, πρακτικά χωρίς ογκογενετική δραστηριότητα, μεγάλο αριθμό συννοσηροτήτων και PS 0-2.  

Χορηγούνται τέσσερα σχήματα που ακολουθούνται από λιγότερο τοξική μονοθεραπεία συντηρήσεως, ή 6 σχήματα σε ασθενείς σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι να συνεχίσουν με μονοθεραπεία συντηρήσεως. Οι συνδεόμενες με αλβουμίνη πακλιταξέλη+καρβοπλατίνη θεωρείται βέλτιστη θεραπεία σε ασθενείς με εξελιγμένο ΜΜΚΠ, ιδιαίτγερα σε εκείνους σε αυξημένο κίνδυνο νευροτοξικότητας, προϋπάρχουσα υπερευαισθησία στην πακλιταξέλη ή αντενδείξεις στην προθεραπεία για την πακλιταξέλη. Οι συνδυασμοί πακλιταξέλης με αντι PD-L1 αναστολείς εμφανίζουν  αναπαραγώγιμη υπεροχή έναντι της στάνταρτ χημειοθεραπείας με βάση την πακλιταξέλη.

Για ασθενείς με ΜΜΚΠ με αυξημένο φορτίο μεταλλάξεων, Η nivolumab +ipilimab παριστά ένα κατάλληλο θεραπευτικό σχήμα, αλλά δεν έχει αναγνωριστεί από τις Ευρωπαϊκές Οργανώσεις.  

Πρώτης γραμμής θεραπεία για το πλακώδες ΜΜΚΠ. Ο συνδυασμός με πεμπρολουζιμάμπης και καρβοπλαστίνης με πακλιταξέλη είναι η συνήθης εκλογή σε ασθενείς με μμεταστατικό ΠΚΠ.

Χορηγούνται συνδυασμοί πλατίνης με τρίτης γενιάς κυτοτοξικούς παράγοντες, όπως η γεμσιταβίνη, η βινορελμπίνη, και οι ταξάνες. Σε ασθενείς με εξελιγμένο πλακώδες καρκίνο πνεύμονς, ΠΚΠ, χωρίς σημαντικές συννοσηρότητες και PS 0-2. Η προσθήκη νεσιτουμουμάμπης σε σχήμα με σιπλατίνη + γεμσιταβίνη δεν έχει υιοθετηθεί ως στάνταρτ θεραπεία στην Ευρώπη, για ΠΚΠΟ και η χρήση τους πρέπει να αναλαμβάνεται με προφυλάξεις.   Άλλοι συνδυασμοί