Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

EΙΣΑΓΩΓΗ. Ο ηπατοκυτταρικός αυξητικός παράγων (ΑΗΠ, Hepatocyte growth factor (HGF), που επίσης είναι γνωστός ως "παράγων διασποράς' ή ογκοκυτοτοξικός παράγων, είναι ένα πολυλειτουργικό πολυπεπτίδιο, το οποίο εκκρίνεται σε αδρανή απλή αλυσίδα προπεπτιδίου που διασπάται εξωκυτταίως από τη πρωτεάση σερίνης προς παραγωγή ενός ενεργού ετεροδιμερούς, που αποτελείται από α- και β- αλυσίδες. Η αλυσίδα α- εμπεριέχει ένα Ν-τελικό βρόγχο  και δύο πεδία, ενώ η β-αλυσίδα προσομοιάζει με το καταλυτικό πεδίο της πρωτεάσης της σερίνης, αλλά δεν έχει ενζυματική δραστηριότητα. Προέρχεται από κύτταρα μεσεγχυματικής προελέυσεως, ενώ τα επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα αποτελούν τους βασικούς λειτουργικούς του στόχους. Ο ΗΑΠ δρα μέσω των επιφανειακών κυτταρικών υποδοχέων, c-met, προς πρόκληση πολλαπλασιασμού και μεταναστεύσεως επαγωγή της σωληναριογενέσεως, αναστολή της αποπτώσεως και προαγωγής της επιρρέπειας στην επινέμηση. Κατά την οργανογένεση, ο ΑΗΠ διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στις επιθηλιο-μεσεγχυματικές αντεπιδράσεις ιδίως στην οργανογένεση των πνευμόνων, της καρδιάς, του ήπατος και των νεφρών. Στους ενήλικες ο ΑΗΠ συντηρεί φυσιολογικές ιστικές λειτουργίες κια η ιστική βλάβη επάγει τη συστηματική αύξησή του και την έκφραση στο mRNA που ακολουθείται από ιστική αναγέννηση. Μελέτες σε πειραματικές διατάξεις έχουν δείξει ότι η χορήγηση ΑΗΠ μπορεί να έχουν θεραπευτικό οφελός σε καταστάσις, όπως η πνευμονική ίνωση, πνευμονικό εμφύσημα, άσθμα, και πνευμονική υπέρταση. Εν τούτοις, η υπερβολική δραστηριότητα ΑΗΠ ή c-met μεταλλάξεις έχουν δειχθεί σε ποικιλία νεοπλασιών όπως στο μεσοθηλίωμα, και το ΜΜΚΠ, ώστε μπορεί ανεπαγει στη διηθητική ανάπτυξη του πνευμονικού όγκου.  

ΔΡΑΣΗ  Ο ΑΗΠ ρυθμίζει μεγάλο αριθμό κυτταρικών λειτουργιών όπως η επιβίωση, ο πολλαπλασιαμός, η μετανάστευση και η διαφοροποίησή τους. Δρα ως ενδοκρινής, παρακρινής, κια αυτοκρινής παράγων κια μπορεί να ανιχνευτεί στον ορό, τις βρογχοκυψελιδικές εκπλύσεις, το ΕΝΥ και το αρθρικό υγρό, αν και οι συγκεντρώσεις τους μεταβάλλοντια με την ηλικία και κατά την εγκυμοσύνη. Η πειραματική, γενετική έλειψη ΑΗΠ καθιστά τα έμβρυα μη βιώσιμα, λόγω σοβαρής ανεπάρκειας του πλακούντος, μείωση των αισθητικών νεύρων και πρελλείματα αναπτύξεως του ήπατος και των μυών. Αντίθετα, πειραματόζωα που φέρουν υπερέκφραση του ΑΗΠ συνοδεύονται από ανάπτυξη όγκων, πολυκυστικών νεφρών και φλεγμονωδών παθήσεων του εντέρου.  
Kατά την ανάπτυξη, ο ΑΗΠ εμπλέκεται σε σε πολλά όργανα/συστήματα, όπως ο πνεύμονας, ο πλακούς, τα δόντια, οι νεφροί, οτο ήπαρ, η καρδιά, το παγκρεας, ο προστάτης, ο μαστικός αδένας, οι οωθήκες, οι όρχεις, οι μύες και τα νεύρα. Κατά τη διάρκεια της οργανογενέσεως, ο ΑΗΠ διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στις μεσεγχυματικές-επιθηλιακές διαντιδράσεις (&).  Με μεθόδους in situ αναλύσεως υβριδισμού, έχει δειχθεί η έκφρααη των γονιδίων του ΑΗΠ και c-met στο μεσέγχυμα και το επιθήλιο του αναπτυσσόμενου πνεύμονα, αντίστοιχα κι επιπλέον, ο ΑΗΠ έχει αποδειχθεί ως προερχόμενος από το μέσεγχυμα μορφολογικός ρυθμιστής της μοροφλογίας των πνευμόνων, διαμεσολαβώντας την διακλάδωση του βρογχικού δένδρου, σε συνεργασία με μέλη της ομάδας των FGF. Ο ΑΗΠ εμπλέκται, επίσης, στην αναδιαμόρφωση του οστίτη ιστού, καθώς εκκρίνεται από τους οστεοκλάστες και τους οστεοβλάστες. Στον εγκέφαλο, ο ΗΑΠ αποτελεί (νέο) μέλος της οικογένειας των νευροτροφικών παραγόντων.  Στον καρκίνο του πνεύμονα και του μαστού, οι συγκεντρώσεις του ΑΗΠ συσχετίζονται με την υποτροπή του όγκου και την καθόλη επιβίωση, ευρήματα που υποδηλώνουν το ενδεχόμενο ότι ο ΑΗΠ μπορεί να επάγει την εξέλιξη του όγκου. Στους πνεύμονες, το εκ πλακωδών επιθηλίων καρκίνωμα που υπερκφράζει τα c-met δείχνει αυξημένη ογκογένεση και τάση μεταστάσεων σε απάτηση του ΑΗΠ, in vivo. Η αύξηση της δυνητικότητας επεκτάσεως ενός όγκου μπορεί να βασίζεται στην ικανότητα του ΑΗΠ να αναβαθμίζει, uPA και τους υποδοχείς, uPAR.  Εν τούτοις, ο ΑΗΠ έχει, ακόμη, βρεθεί ότι ασκεί κυτοτοξική δράση σε διάφορα νεοπλασματικά κύτταρα κια η χορήγηση ΑΗΟ αναστέλλει την ανάπτυξη μερικών όγκων. Είναι ενδεχόμενο ότι οι συγκεντρώσεις των c-met αποτελούν κρίσιμο παράγοντα για τον έλεγχο της καρκινογενέσεως. Ο ΗΑΠ διαδραματίζει, επιπλέον, κεντρικής σημασίας ρόλο στην κατάλληλη διατήρηση κια επιδιόρθωση των ιστών των ενηλίκων, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονος. Είναι ισχυρό μιτογόνο για τα επιθηλιακά και αιμοποιητικά κύτταρα και τα χονδροκύτταρα και εμπλέκεται στο σωληναριακό σχηματισμό πολλών επιθηλιακών κυττάρων όπως εκείνα των πνευμόνων, του μαζικού αδένος, των νεφρών, του παγκρέατος και του ήπατος. Μετά από κάκωση τυο δέρματος, η υπερέκφραση του ΑΗΠ επάγει την κερατινοποίηση και ενισχύει την έκφραση των μεταλλοπρωτεασών δικτύου, π]οδηγώντας προς επανεπιθηλιοποίηση  κια, μέσω αναβαθμίσεως της εκφράσεως του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντος επάγει την αύξηση του σχηματισμού νέων αγγείων και της επεκτάσεως του κοκκιώδους ιστού.  
Αντίθετα, η αδρανοποίηση του ΑΗΠ συνεπάγεται την καθυστέρηση της επουλώσεως που συνοδεύεται με μείωση της αγγειοποιήσεως του σχηματισμού κοκκιώδους ιστού, και της επαναεπιθηλιοποιήσεως. Η χορήγηση αντισωμάτων προς τον ΑΗΠ σε υγιά πειραματόζωα οδηγεί στην εγκατάσταση και εξέλιξη της ιστικής ινώσεως κια της νεφρικής δυσλειτουργίας, επαναλαμβάνοντας τη διαπίστωση ότι ο ΑΗΠ είναι παράγων συντηρήσεως της δομής και λειτουργίας του φυσιολογικού ιστού. Η αναχαίτιση της ινώσεως κια της φυσιολογικής αναγεννήσεως του πνεύμονος, του ήπατος, της καρδιάς και των νεφρών έχει συνδιαστεί με την αντιαποπτωτική δραστηριότητα του ΑΗΠ και της προστατευτικής του αποστολής έναντι παραγόντων που βλάπτουν το DNA των επιθηλιακών κυττάρων.  Επιπλέον, ο ΑΗΠ εμποδίζει την τηνένραξη κι εξέλιξη της της χρόνιας ινώσεως, μέσωβ ευθέως ανταγωνισμού των προίνωτικών δράσεων του TGF-β1, πιθανόν μέσω αναστολής της ενεργοποιήσεως των ινοβλαστών.
Υποδοχείς ΑΗΠ. Ο υποδοχέας του ΑΗΠ είναι ένα met πρωτεϊνικό προϊόν του c-met-πρωτοογκογονιδίου (p190met). Τo c-met αποτελείται από μια διαμεμβρανική 145 kDa β-αλυσίδα και μια εξωκυττάρια α-αλυσίδα, 50 kDa, προς σχηματισμό ενός διμερούς 190 kDa με δομικά χαρακτηριστικά υποδοχέως τυροσίνης της κινάσης. Η γλυκοζιωμένη α-αλυσίδα συνδέται με δισουλφιδικούς δεσμούς με τη β-αλυσίδα, που περιέχει το πεδίο της κινάσης, την θέση της αυροφωσφορυλιώσεως της τυροσίνης, και τις πολυλειτουργικές θέσεις που προκαλούν εντείνουν τα αμινοξεά τυο καρβοξυ-πέρατος της πρωτεΐνης. Ο ΑΗΠ, επίσης συνδέεται με πρωτεογλυκάνες που συμπεριοφέρονται βως υποδοχείς ΑΗΠ χαμηλής συγγένειας και τροποποιούν τις αντεπιδράσεις μεταξύ υποδοχέων ΑΗΠ και c-met.
Ο ΑΗΠ στις πνευμονοπάθειες.  Ο ΑΗΠ δρα ως αναγεννητικός παράγων των πνευμόνων, μετά την ενδεχόμενη βλάβη τους, καθώς διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ κι έτσι, εισφέροντας στην  αναδόμηση των κυψελιδικών τοιχωμάτων. Όθεν, οι συγεκντρώσεις του ΑΗΠ συχνά αυξάνονται μετά από διάφορες παθολογικές καταστάσεις όπως στις βρογχοκυψελιδικές εκπλύσεις, ασθνών με πνευμονική ίνωση, σαρκοείδωση, κια διάμεσεις πνευμονοπάθειες, συνδεόμενες με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Εν ρούτοις, μεγάλες συγκεντρώσεις ενεργοποιημένου ΑΗΠ έχουν αναφερθεί σε περιπτώσεις μεσοθηλιώματος και ΜΜΚΠ και μπορεί να εισφέρουν στην διηθητική ικανότητα του καρκίνου του πνεύμονος. Σημειώνετι ότι το mRNA γοια τον ΑΗΠ και η δραστηριότητά του αυξάνονται στον πνεύμονα 3-6 ώρες μετά την ενδοτραχειακή ένεση υδροχλωρικού οξέος, κια η αύξηση της εκφράσεως του ΑΗΠ έχει επιβεβαιωθεί σε πειραματικές διατάξεις ισχαιμίας-επαναιματώσεως. Ο ΑΗΠ αυξάνεται μετά χορήγηση μπλεομυκίνης σε πειραματόζωα, αλλά, δείχνεται ότι, εάν τα επίπεδα του ΑΗΠ αυξηθούν σημαντικά μέσω συστηματικής ή ενδοτραχειακής χορηγήσεως ΑΗΠ ενισχύεται συγκ΄λεντρωση κολλαγόνου και η ανάπτυξη ινώσεως. Αντίθετα, η χορήγηση εξουδετερωτικών αντισωμάτων του παράγοντος αυτού στους αεραγωγούς πειραματοζώων μειώνει τη φλεγμονή στους αεραγωγούς, τη βρογχική αντιδραστικότητα κια την αιστική αναδιαμόρφωση μετά ευαισθηστοποίηση και πρόκληση με οβαλμουμίνη. Πρόσφατες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει τη δυνητική θεραπευτική επίδραση του ΑΗΠ  στο πνευμονικό εμφύσημα. ΟΙ ανθρώπινοι ινοβλάστες από ασθενείς με πνευμονικό εμφύσημα παράγουν λιγότερο ΑΗΠ, συγκριτικά με εκείνους από φυσιολογικά άτομα. Επί υπερεκφράσεως, σε πειρματικές διατάξεις με πνευμονικό εμφύσημα, αναγνωρίστηκε βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας αναστέλλοντας την απόπτωση των πνευμονοκυττάρων, ενισχύοντας την κυψελιδική αναγέννηση και διευκολύνοντας την επαναγγείωση. Ο ΑΗΠ επείσης επάγει την αντιρροπιστική αύξηση των ιστικών υπολειμμάτων του πνεύμονος εμφυσηματικών πειραματοζώων μετά από επεμβάσεις μειώσεως πνευμονικού όγκου. Οι κύριες πηγές του ΑΗΠ φαίνεται ότι είναι τα μακροφάγα και οι ινοβλάστες του διάμεσου ιστού, καθώς επίσης και τα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα.
Έχουν συγκεντρωθεί ενδείξεις ότι η αύξηση του ΑΗΠ μετά πνευμονική βλάβη, διαμεσολαβείται από το σύστημα ενεργοποιήσεως του πλασμινογόνου, πιθανόν, στα πλαίσια της διαδικασίας της μέσω της πλασμίνης αποδομήσεως του εξωκυττάριου δικτύου κατά το οποίο απλευθερώνεται ΑΗΠ. Είναι ενδιαφέρον, εν τούτοις, να τονιστεί ότι, ο πνεύμονας μπορεί να αποτελεί πηγή ΑΗΠ, επί βλάβης άλλων οργάνων. Π.χ., μετά μερική ηπατεκτομή, ετρόπλευρη νεφρεκτομή, ή επαγωγή της ηπατίτιδας, το ΑΗΠ-mRNA, στον άθικτο πνεύμονα των πειραματοζώων αυξάνεται σε διάστημα 6 ωρών. Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν ότι ο πνεύμονας μπορεί να εισφέρει στην επιδιόρθωση και την αναγέννηση των διαφόρων οργάνων κατά ένα ενδοκρινικό τρόπο μέσω παραγωγής κυκλοφορούντος ΑΗΠ. Οι παράγοντες που εμπλέκονται στην αναβάθμιση του ΑΗΠ από τους πνεύμονες, επί κακώσεων των πνευμόνων, αλλά και άλλων οργάνων, δεν έχουν επαρκώς εκτιμηθεί (βλ.: μεταβολική δραστηριότητα πνεύμονος).
Έχει συγκεντρωθεί πλούσιο υλικό από το οποίο προκύπτεi αύξηση των συγκεντρώσεων τυο ΑΗΠ επί πνευμονοπαθειών, αν και δεν έχουν, ακόμη, εκπονηθεί μελέτες, αναφορικά με τις θεραπευτικές ιδιόττηες του ΑΗΠ στις ανθρώπινες παθήσεις. Σε In vivo πειραματικές διατάξεις, η ενσωμάτωση του γονιδίου που εκφράζει τον ΑΗΠ, εξασθενεί την υπερτροφία του μέσου χιτώνα των πνευμονικών αρτηριών και βελτιώνει τις επιδράσεις της προστακυκλίνης για την πνευμονική υπέρταση. Επομένως, η γονιδιακή θεραπεία με ΑΗΠ και σύνθεση προσταγλανδίνης Ι2 (προστακυκλίνη) μπορεί να αποτελεί ελπιδοφόρα στρατηγική μελλοντικής θεραπείας της σοβαρής πνευμονικής υπερτάσεως. Επιπλέον, η χορήγηση ΑΗΠ μπορεί μπορεί να εμφανίζει μια δυναμική λειτουργία, in vivo, για την προστασία από, και τη βελτίωση των, οξειών και χρόνιων πνευμονοπαθειών, που επάγονται από φλεγμονω΄δεις διεργασίες ή οξειδωτική καταπόνηση (stress). Συμπερασματικά, υπάρχει κεφαλαιώδους σημασίας θεραπευτική δυναμική για τον ΑΗΠ, ως νέο θεραπευτικό παράγοντα, επί διαφόρων φλεγμονώδους αή ινωτικής αιτιολογίας, μεταξύ των οποίων αντίστοιχων πνευμονοπαθειών.  

 βιβλιογραφία

1. Dohi M, Hasegawa T, Yamamoto K, and Marshall BC (2000)
Hepatocyte growth factor attenuates collagen accumulation in a
murine model of pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory
and Critical Care Medicine 162(6): 2302–2307.

2. Funakoshi H and Nakamura T (2003) Hepatocyte growth factor: from diagnosis to clinical applications. Clinica Chimica Acta 327(1–2): 1–23.

3. Hattori N, Mizuno S, Yoshida Y, et al. (2004) The plasminogen
activation system reduces fibrosis in the lung by a hepatocyte
growth factor-dependent mechanism. American Journal of
Pathology 164(3): 1091–1098.
4. Higashio K, Shima N, Goto M, et al. (1990) Identity of a tumor
cytotoxic factor from human fibroblasts and hepatocyte growth
factor. Biochemical and Biophysical Research Communications
170(1): 397–404.
5. Jiang W, Hiscox S, Matsumoto K, and Nakamura T (1999) Hepatocyte growth factor/scatter factor, its molecular, cellular and
clinical implications in cancer. Critical Reviews in Oncology/
Hematology 29(3): 209–248.
6. Ma PC, Maulik G, Christensen J, and Salgia R (2003) c-Met:
structure, functions and potential for therapeutic inhibition.
Cancer and Metastasis Reviews 22(4): 309–325.
7. Matsumoto K and Nakamura T (1997) Hepatocyte growth factor
(HGF) as a tissue organizer for organogenesis and regeneration.
Biochemical and Biophysical Research Communications 239(3):
639–644.
8. Ono M, Sawa Y, Mizuno S, et al. (2004) Hepatocyte growth factor
suppresses vascular medial hyperplasia and matrix accumulation
in advanced pulmonary hypertension of rats. Circulation
110(18): 2896–2902.
9. Rubin JS, Bottaro DP, and Aaronson SA (1993) Hepatocyte
growth factor/scatter factor and its receptor, the c-met protooncogene
product. Biochimica et Biophysica Acta 1155(3):
357–371.
10. Stella MC and Comoglio PM (1999) HGF: a multifunctional
growth factor controlling cell scattering. The International Journal
of Biochemistry & Cell Biology 31(12): 1357–1362.
Stoker M and Perryman M (1985) An epithelial scatter factor
released by embryo fibroblasts. Journal of Cell Science 77:
209–223.
11. Stuart KA, Riordan SM, Lidder S, et al. (2000) Hepatocyte growth
factor/scatter factor-induced intracellular signalling. International
Journal of Experimental Pathology 81(1): 17–30.
12. Ware LB and Matthay MA (2002) Keratinocyte and hepatocyte
growth factors in the lung: roles in lung development, inflammation,
and repair. American Journal of Physiology. Lung Cell
Molecular Physiology 282(5): L924–L940.
13. Yanagita K, Matsumoto K, Sekiguchi K, et al. (1993) Hepatocyte
growth factor may act as a pulmotrophic factor on lung regeneration
after acute lung injury. Journal of Biological Chemistry
268(28): 21212–21217.
14. Yanagita K, Nagaike M, Ishibashi H, et al. (1992) Lung may have
an endocrine function producing hepatocyte growth factor in
response to injury of distal organs. Biochemical and Biophysical
Research Communications 182(2): 802–809.