Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

faceΗ Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) έχει εισηγηθεί ένα σύστημα ταξινομήσεως της ΧΑΠ, 5 σταδίων, ανάλογα με τη βαρύτητά της. Στο στάδιο Ι εντάσσονται τα σε υψηλό κίνδυνο ευρισκόμενα άτομα χωρίς συμπτώματα ή λειτουργικές διαταραχές, ενώ στο στάδιο Ι, ασθενείς με συμπτώματα, αλλά FEV₁³ 80%_προβ. Στο στάδιο ΙΙ κατατάσσονται εκείνοι με  50%<FEV₁£80%, ενώ στο στάδιο ΙΙΙ, οι ασθενείς με 30%<FEV₁£50%. Τέλος στο στάδιο IV, εντάσσονται οι βαριά πάσχοντες με συμπτώματα και αναπνευστική ανεπάρκεια ή/και χρόνια πνευμονική καρδία με FEV₁£30%_προβ[i]_. (&).

Δεν είναι γνωστός ο τρόπος μέσω του οποίου το κάπνισμα πυροδοτεί δράσεις, διαμεσολαβούμενες από το ΣΑΣ, αν και η "υπόθεση κινδύνου" του Matzinker[ii] θα μπορούσε να διευκολύνει την ερευνητική σκέψη.  Κατά την υπόθεση αυτή το αμυντικό σύστημα ενεργοποιείται όχι από την παρουσία παθογόνου, αλλά από την κυτταρική καταπόνηση ή την ιστική βλάβη, ένεκα της οποίας εκπέμπονται "σήματα συναγερμού", που προσλαμβάνονται από τους τουλάχιστον 15 διαφορετικούς τύπους υποδοχέων ελέγχου (: Toll-like receptors, TLRs). Οι τελευταίοι, αισθητήρες επί των κυττάρων του σύμφυτου αμυντικού συστήματος, αναγνωρίζουν μοριακούς τύπους, εισφερόμενους από παθογόνους μικροοργανισμούς ή και κυτταρικές βλάβες11.

Κάθε εισπνοή καπνού τσιγάρου εμπεριέχει περισσότερες από 2000 ξενοβιοτικές ουσίες και 1014 ελεύθερες ρίζες οξυγόνου που βλάπτουν το βρογχικό επιθήλιο, σε βαθμό, ανάλογο της συγκεντρώσεώς τους[iii]. Όπως και σε πειραματικές διατάξεις[iv], παρατηρείται διάσπαση του βρογχικού επιθηλίου στο τραχειοβρογχικό δένδρο ατόμων που καπνίζουν.  Παράγωγα από τις βλάβες που προκαλούνται στα επιθηλιακά κύτταρα συμπεριφέρονται ως λιγανδίνες για τους υποδοχείς TLR4 και TLR2, οι οποίοι ενεργοποιούν τον πυρηνικό παράγοντα Β (:nuclear factor B, NF-B), επάγοντας τα επιθηλιακά κύτταρα προς παραγωγή μεσολαβητών της φλεγμονής[v]. Οι μεσολαβητές αυτοί ενεργοποιούν τα κυψελιδικά μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα, που, με τη σειρά τους εκκρίνουν πρωτεολυτικά ένζυμα που, σε συνδυασμό με ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, προκαλούν καταστροφή του επιθηλίου[vi]. Σύμφωνα με το αρχικό μοντέλο του Burnet (α) κάθε λεμφοκύτταρο εκφράζει πολλαπλά αντίγραφα ενός επιφανειακού υποδοχέως, ειδικού για μια ξενοβιοτική ουσία× (β) οι επιφανειακοί υποδοχείς εκπέμπουν σήματα, με τα οποία ενεργοποιείται μια ανοσοαπάντηση και, (γ) τα λεμφοκύτταρα που παράγουν αντισώματα έναντι οικείων ουσιών αποκόπτονται στα πρώτα στάδια της ζωής (μια υπόθεση που θυμίζει την θεωρία της εναισθήσεως του Εμπεδοκλή)[vii]. Υπό την αντίληψη αυτή, για τις πολύπλοκες κυτταρικές διαντιδράσεις, που διαλαμβάνονται στην εξέλιξη της φλεγμονής, ως μηχανισμού άμυνας, αλλά και αποκαταστάσεως38, η "ξενικότητα" ενός παθογόνου δεν αποτελεί μοναδικό ερέθισμα που ενεργοποιεί μια αντίδραση, και, αντίθετα, η "εαυτότητα" (: self-ness)"  δεν παρέχει εγγύηση αντοχής. Η ερμηνευτική και προβλεπτική ισχύς του "μοντέλου του κινδύνου" παρέχει διευκρινίσεις επί του τρόπου λειτουργίας του αμυντικού συστήματος. Το μοντέλο κινδύνου (όπως εξάλλου και το infectious-nonself μοντέλο, INS-model), βασίζονται στην παραδοχή ότι τα ηρεμούντα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα μπορούν να ενεργοποιηθούν από σήματα προερχόμενα από τον περίγυρό τους. Tο μοντέλο INS έχει τύχει υποστηρίξεως από τις πρόσφατες ανακαλύψεις, που αφορούν τους υποδοχείς Τoll-like" που εντοπίζονται στην κυτταρική μεμβράνη. 

ΧΑΠ:  Στάδιο Ι και ΙΙ

Ακόμη και στους καπνιστές χωρίς συμπτώματα και με φυσιολογική διακύμανση FEV₁  %_προβ (στάδιο Ο κατά GOLD) ανμαγνωρίζονται ευρήματα φλεγμονής καθ΄όλη την έκταση του τραχειοβρογχικού δένδρου[viii]. Στους κεντρικούς και περιφερικούς αεραγωγούς και στο παρέγχυμα ανευρίσκονται CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα και μακροφάγα9. Η συγκέντρωση  των Τ-λεμφοκύτταρων, με επικράτηση των CD8+ T- κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων, συσχετίζονται ισχυρά με την κλινική βαρύτητα της παθήσεως υποδηλώνοντας ότι τα κύτταρα αυτά έχουν ουσιώδη ανάμειξη στην παθοφυσιολογία της ΧΑΠ, δυνητικά μέσω των περφορινών και των γκρανζύμων[ix].  Τα CD8+ κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα αθροίζονται στους πνεύμονες από τις επαγόμενες από την INF-γ, χημοκίνες CXCL9, CXCL10 και CXCL11, η συγκέντρωση των οποίων, αυξημένη στα πτύελα ασθενών με ΧΑΠ, συσχετίζεται με τη βαρύτητα της παθήσεως. Η INF-γ παράγεται από τα CD8+ T-λεμφοκύτταρα, κι έτσι, διαμορφώνεται ένας φαύλος κύκλος που ενισχύει το ρυθμό εξελίξεως της φλεγμονής.

Μετά την επιτυχή έκβαση της ενεργοποιήσεως του ΣΑΣ, ενεργοποιείται το ΠΑΣ, από άωρες μορφές δενδριτικών κυττάρων που ωριμάζουν μετά τη σύνδεσή τους με λιγανδίνες, παρουσία παθογόνων εισβολέων ή ιστικής βλάβης.. Τα ώριμα δενδριτικά κύτταρα, που αυξάνονται επί καπνιστών με ΧΑΠ[x],  εκφράζουν υψηλές συγκεντρώσεις πρωτεϊνών τάξεως ΙΙ του συστήματος μείζονος ιστοσυμβατότητας (: class II major-histocompatibility-complex, MHC) και των μορίων διεγέρσεως CD80 και CD86, με τη βοήθεια των οποίων κατευθύνονται προς τους περιοχικούς λεμφαδένες, όπου παρουσιάζουν τα αντιγόνα στα Τ-λεμφοκύτταρα. Τα Τ-λεμφοκύτταρα διαδραματίζουν σημαίνοντα ρόλο στην παθογένεια παθήσεων, όπως η αθηροσκλήρωση και η ρευματοειδής αρθρίτις. Τα δενδριτικά κύτταρα (ή οι κυτοκίνες της φλεγμονής) ενεργοποιούν τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία, με τη σειρά τους, ενεργοποιούν τα μονοπύρηνα μακροφάγα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυικά κύτταρα και τους ινοβλάστες προς παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως TNF-a και η IL-6, χημοκινών, όπως η Il-8 και η χημοτακτική πρωτεΐνη -1 των μονοπυρήνων, ο ιστικός παράγων, που παριστά τον κύριο ενεργοποιητή της αλληλουχίας της πήξεως in vivo, και, τελικά τις μεταλλοπρψτεάσες, που προκαλούν την ιστική αποδόμηση14. Πράγματι έχει επιχειρηθεί η ανίχνευση αυτοαντισωμάτων στους ασθενείς με ΧΑΠ, δεδομένης της ενεργοποιήσεως του ΠΑΣ.   

Ακολούθως η IL12, από τα ώριμα δενδριτικά κύτταρα, ενεργοποιεί του διαβιβαστές σήματος, οι οποίοι ωθούν τα Τ-λεμφοκύτταρα να διαφοροποιηθούν σε τύπου 1 επικουρικά κύτταρα. Τα τελευταία παράγουν ιντερφερόνη-γ, η έκφραση της οποίας, όπως και της STAT4, σχετίζεται με το βαθμό περιορισμού ροής επί ΧΑΠ[xi].  

Είναι πιθανό ότι συστατικά από καταπονημένα, τραυματισμένα, νεκρωμένα ή αποπεσόντα κύτταρα στους πνεύμονες παραλαμβάνονται από τα δενδριτικά κύτταρα και παρουσιάζονται μέσω του τάξεως Ι κυτταρικού συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας MHC στα CD8+ T-λεμφοκύτταρα, τα οποία αφθονούν στους πνεύμονες ασθενών με ΧΑΠ. Τα ενεργοποιημένα  Τ-λεμφοκύτταρα, αντίθετα με τα νεαρά ηρεμούντα, μπορούν να διεισδύσουν στο πνευμονικό παρέγχυμα, εξερχόμενα της πνευμονικής αγγειακής κοίτης, μέσω ειδικών υποδοχέων σε χημοκίνες[xii]. Η έκφραση των υποδοχέων αυτών -και οι λιγανδίνες τους- συσχετίζονται με τη βαρύτητα της παθήσεως αποτυπωμένη κατά τη σταδιοποίηση GOLD.  Έτσι, η αλληλουχία των δράσεων που μόλις περιγράφηκε εξαρτάται από την ικανότητα των δενδριτικών κυττάρων να διεγείρουν τα Τ-λεμφοκύτταρα. Η ικανότητα  αυτή καθορίζεται από ανοσορυθμιστικούς μηχανισμούς, καθώς ήπια ανεπάρκεια των μηχανισμών αυτών απολήγει στη διαμόρφωση ΧΑΠ, σταδίου Ι ή ΙΙ, κατά GOLD, ενώ βαρύτερη ανεπάρκεια επιτρέπει την εξέλιξη προς το στάδιο 3 ή 4.

ΧΑΠ: Στάδιο ΙΙΙ ή IV

 Η συγκέντρωση των CD8+ T-λεμφοκυττάρων στους μεγάλους και μικρούς αεραγωγούς και το παρέγχυμα[xiii]  συσχετίζεται με το βαθμό περιορισμού της ροής, την έκταση του πνευμονικού εμφυσήματος και στα προκλητά πτύελα ασθενών με ΧΑΠ[xiv], γεγονός που υποδηλώνει ότι τα κύτταρα αυτά προκαλούν την ιστική βλάβη στους ασθενείς με ΧΑΠ[xv]. Η διαπιστούμενη σημαντική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των CD8+ κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων και του βαθμού του περιορισμού ροής στους ασθενείς με ΧΑΠ, αναδεικνύει το ρόλο των κυττάρων αυτών στις εξελίξεις επί ΧΑΠ, αν και ο μηχανισμός, με τον οποίο τα λεμφοκύτταρα εισφέρουν στην παθογένεια της ΧΑΠ παραμένει άγνωστος.  Οποιοδήποτε κύτταρο που εκφράζει μόρια του τάξεως Ι συστήματος MHC μπορεί να αποτελούν στόχο  για τα CD8+ κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα. Μετά μια κυτταρολυτική επίθεση, τα κύτταρα – στόχοι υφίστανται απόπτωση ή νέκρωση, εξ αιτίας κακώσεως που προκαλείται από πρωτεολυτικά ένζυμα που απελευθερώνονται από τα CD8+ T-λεμφοκύτταρα, όπως η περφορίνη45, η γρανουλυσίνη ή τα γράνζυμα Α και Β, στους πνεύμονες των αποφρακτικών ασθενών[xvi]. Τα επιθηλιακά κι ενδοθηλιακά κύτταρα πνευμόνων ασθενών με ΧΑΠ υφίστανται απόπτωση και, έχει δειχθεί ότι, ο αριθμός των αποπεσσόντων κυττάρων συσχετίζεται ισχυρά με την ένταση του καπνίσματος και τη συγκέντρωση των CD8+ T- λεμφοκυττάρων.  Η επιβίωση των κυττάρων φαίνεται ότι εξαρτάται από σήματα εκπεμπόμενα προς τους υποδοχείς προσκολλήσεως που ασκούν συνεχή εποπτεία στο εξωκυττάριο περιβάλλον, αλλά και από σήματα εκπορευόμενα από την απώλεια επαφής των κυττάρων με το εξωκυττάριο δίκτυο, που επάγεται με τη θραύση του εξωκυττάριου δικτύου από τις πρωτεάσες45. Τα CD8+ T-λεμφοκύτταρα, και πιθανόν οι πρωτεάσες, επάγουν την απόπτωση και νέκρωση των επιθηλιακών και ενδοθηλιακών κυττάρων, που δεν αντιρροπείται από τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, φαίνεται ότι εισφέρουν σημαντικά στην παρεγχυματική καταστροφή, επί ΧΑΠ. Επιπλέον, η φαγοκυττάρωση των αποπεσσόντων κυττάρων από τα κυψελιδικά μακροφάγα είναι ανεπαρκής επί ΧΑΠ, ώστε αυξάνεται το ποσόν της αντιγονικής ύλης και, έτσι, ενδεχόμενα, επάγεται η ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών, όπως σε σωρεία αυτοάνοσων παθήσεων[xvii]^,.

Στους αεραγωγούς και το παρέγχυμα, αλλά όχι στο περιφερικό αίμα,  καπνιστών ασθενών με ΧΑΠ αναγνωρίζεται, επίσης,  μεγάλη συγκέντρωση CD4+ T-λεμφοκυττάρων, που εκφράζουν ιντερφερόνη-γ και STAT4, γεγονός που υποδηλώνει ότι η συγκέντρωση επάγεται από αντιγόνα, διαχεόμενα στους πνεύμονες. Η συγκέντρωση, μάλιστα, των CD4+ Τ- λεμφοκυτταρων  συσχετίζεται με το στάδιο της παθήσεως (: βαθμός βρογχοστενώσεως)[xviii], τα ευρήματα αυτά συνηγορούν στην πεποίθηση ότι τα CD4+, από κοινού με τα CD8+ T-λεμφοκύτταρα εισφέρουν στην παθογένεια της ΧΑΠ, καθώς επάγουν την διενδοθηλιακή μετανάστευση κυττάρων της φλεγμονής, στην περιοχή της βλάβης[xix].

Η παρουσία Β-Λεμφοκυττάρων στα λεμφοζίδια των αεραγωγών και του παρεγχύματος ασθνεών με ΧΑΠ και πειραματοζώων, εκτεθειμένων στο καπνό τσιγάρων[xx], γεγονός που συνηγορεί στην άποψη της συμμετοχής μη μικροβιακών, μη ιικών  αντιγόνων στις παθογενετικές εξελίξεις, επί ΧΑΠ οπωσδήποτε οι ιογενείς/μικροβιακές λοιμώξεις μπορεί να ενισχύουν τις φλεγμονώδεις εξελίξεις επί ΧΑΠ και, ασφαλώς, ευθύνονται για τις παροξύνσεις[xxi], που, ακολούθως, πυροδοτούν ανοσοαντιδράσεις ενεχόμενες στην ιστική καταστροφή.

Η πνευμονική φλεγμονή επί ΧΑΠ, διαμεσολαβείται από Th1 T λεμφοκύτταρα, Β-λεμβοκύτταρα και CD8+ T-λεμφοκύτταρα, που επιμένουν επί χρόνια, μετά τη διακοπή του καπνίσματος[xxii], .υποδηλώνοντας την παρουσία ενός αυτοανατροφοδοτούμενου μηχανισμού που είναι χαρακτηριστικό των αυτοάνοσων παθήσεων.