Κοκκιωμάτωση λεμφωματοειδής

 Η λεμφωματοειδής κοκκιωμάτωση (ΛΚ) είνα σπάνια, άγνωστης επιπτώσεως,  αγγειοαποδομητική λεμφοπαραγωγική πάθηση, που συσχετίζεται με προσβολή από τον ιό Epstein-Bar. Είναι επίσης γνωστή, αγγειοκεντρικό λέμφωμα, η αγγειοκεντρική λεμφοπαραγωγική βλάβη (&).  Χαρακτηρίζεται από έκδηλη προσβολή του πνεύμονος, αν και μπορεί να εμφανιστεί σε πολλές εξωπνευμονικές εντοπίσεις. Αρχικά, συμπεριλαμβανόταν μεταξύ παθήσεων με κοινό χαρακτηριστικό την πνευμονική αγγειΐτιδα και την κοκκιωμάτωση, καθώς μιμείται την κοκκιωμάτωη Wegener, τόσο κλινικά, όσο και απεικονιστικά. Πρόσφατα, όμως, τείνεται να συγκαταλέγεται ως λέμφωμα Β-κυττάρων, γεγονός που οδηγεί σε διαφορετικές θεραπευτικές επιλογές
επιδημιολογία
Η σχυνότητα της ΛΚ παραμένει αδιευκρίνιστη, αν και είναι συχνότερη στους άνδρες παρ΄ό,τι στις γυναίκες (2:1). Εμφανίζεται συχνότερα, μετά την ηλικία των ΄50 ή ΄60. Είναι σχεδόν πάντα εξελικτική και θανατηφόρα, πρακτικά, ανθεκτική σε κάθε είδους θεραπεία. Η θνητότητά της, μεταξύ 63-90%, στην 5ετία. 
αίτια
Εκτός από τη σχέση τους με τις ευκαιριακές λοιμώξεις και τον EBV, η αιτιολογία της ΛΚ είναι άγνωστη. 
παθοφυσιολογία. Η παθογένεια της ΛΚ είναι άγνωστη, αν και πρόσφατα υποστηρίζεται η άποψη ότι πρόκειται για μορφή κακοήθους λεμφώματος, απότοκο ανοσοκαταστολής. Αρχικά περιγράφηκε το 1972, ως διακριτή παθολογική οντότητα (&).
Η διάγνωση βασίζεται στην ιστολογική τριάδα: [α] οζώδης πολυμορφική λεμφοειδής διήθηση, που αποτελείται από μικρά λεμφοκύτταρα πλασματοκύτταρα, και ποικίλοντα αριθμό, μεγάλων άτυπων μονοπύρηνων κυτάρων. [β] αγγειΐτις, οφειλόμενη σε διαυλική διήθηση των αρτηριών και των φλεβών, από λεμφοκύτταρα (η οντότητα αυτή διαφέρει από την τυπική αγγειΐτιδα, στην οποία φλεγμονώδη κύτταρα ευρίσκονται από κοινού με νέκρωση των τοιχωμάτων των αγγείων). [γ]κοκκιωμάτωση (κεντρική νέκρωση στον λεμφαδένα και όχι σχηματισμός κοκκιώματος). Η ΛΚ θεωρείται ως ένα τυπικό λέμφωμα Β κυττάρων που συνοδεύεται με εκτεταμένη αντίδραση Τ-λεμφοκυττάρων. Στην αρχική περιγραφή, δεν είχε αποσαφηνισθεί ότι η ΛΚ παριστούσε μια καλοήθη μεταβολή που θα μπορούσε να προαχθεί σε λέμφωμα ή προς κακοήθη λεμφοπαραγωγική πάθηση de novo. Από το 1990, η πάθηση θεωρείται ως εξωλεμφαδενική αγγειοκεντρική, εκ κυττάρων Τ, λέμφωμα με προτίμηση στους πνεύμονες. Με τη βοήθεια εξελιγμένων τεχνικών, όπως η κυτταρομετρία ροής κι η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) έχουν διευκολύνει την ταυτοποίηση των παρόντων κυττάρων και την απομόνωση ενός επιφανειακού υποδοχέως, Τ-κυττάρων, όπως και της ανοσολογικής κλωνικότητας. Υπό το φώς των διαπιστώσεων αυτών, η ΛΚ θεωρείται πλέον ως ένα Β-λέμφωμα, διηθημένο με Τ-λεμφοκύτταρα. 
Η ΛΚ συντρέχει με σύνδρομο Sjogren, χρόνια ιογενή ηπατίτιδα, ρυματοειδή αρθρίτιδα, μεταμόσχευση νεφρών και HIV. Επιπλέον, αριθμός ασθενών χωρίς συνοδές ανοσολογικές εκτροπές εμφανίζουν ανωμαλίες των Τ-κυττάρων. Πρόσφατες μελέτες, συνδυασμένης PCR και in situ υβριδισμού έχουν δείξει ότι οι περισσότερες των περιπτώσεων ΛΚ έχουν κακοήθη Β-κύτταρα που περιέχουν Eppstein-Barr-ιικό RNA. Στη λοίμωξη με ιό Epstein-Barr εμπλέκεται η σύνδεση του υποδοχέως του συμπληρώματος CD21 επί των Β-κυττάρων που αποπλήγει στη συνεχή ανάπτυξη ή την αέναη επιβίωση των μολυνθέντων Β-λεμφοκυττάρων, in vitro. Ιn vivo, παρατηρείται πολυκλωνική παραγωγή Β-λεμφοκυττάρων, η οποία, όμως, συνήθως ελέγχεται από ανοσολογικές ρυθμίσεις, στις οποίες εμπλέκονται τα κυτοτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα. Σε στάδια ανοσοανεπάρκειας η άμυνα του ξενιστού μπορεί να είναι ανίκανη να περιορίσει τον πολλαπλασιασμό των Β- EBV κυττάρων. Υπ΄αυτή τη θεώρηση, η ΛΚ ενσωματώνει χαρακτήρες με μεταμεταμοσχευτικό λέμφωμα που συνδέεται με EBV.ιστορικό - κλινική εικόναΗ πάθηση εμφανίζεται ως συστηματική, που μπορεί να προσβάλει διάφορα όργανα, αλλά ~80% τους πνεύμονες, 30-50% το δέρμα, και 20% το ΚΝΣ. Οι νεφροί και το ήπαρ προσβάλλονται σποραδικά. Οι λεμφαδένες, ο σπλήν και ο μυελός των οστών συνήθως δεν προσβάλλονται, παρά μόνο στα όψιμα στάδια της παθήσεως (&). 
πνευμονική επινέμηση βήχας, δύσπνοια, αποτελούν σταθερά συμπτώματα, αλλά η απόχρεμψη μπορεί να αποκαλύπτει πνευμονία αιμόπτυση παρατηρείται επί εκσκαφής των βλαβών.στα συστηματικά συμπτώματα περιλαμβάνονται τα συμπτώματα Β του λεμφώματος, όπως πυρετός, ιδρώτες, απώλεια βάρους και κακουχία. δέρμα: ερυθηματοειδείς βλάβες ιδίως στις γλουτιαίες περιοχές και τα άκρα (&)οζώδης υποδερματίτις μπορεί να εμφανιστεί και μπορεί, σποραδικά, να εξελκωθεί. Απομονωμένα λεμφατοειδή κοκκιώματα δεν αποκλείεται να εντοπιστούν νευρικό σύστημα. Σε ποσοστό περίπου 25%, αναγνωρίζονται εκτεταμένες διηθήσεις των μηνίγγων, των εγκεφαλικών αγγείων και των περιφερικών νεύρων από εκτεταμένη λεμφοκυτταρική διήθηση. Στο ΚΝΣ μπορεί να εντοπισθούν μάζες. Στις νευρολογικές διαταραχές  συμπεριλαμβάνονται μεταβολές της διανοητικής καταστάσεως, αταξία, ημιπάρεση, σπασμοί. Από τη συμμετχοή των περιφερικών νεύρων αναγνωρίζονται αιισθητικές διαταραχές -αισθητική νευροπάθεια- ή μονονευρίτις. Έχει, επίσης, ανακοινωθεί εντοπισμένη νευρολογική ΛΚ (&,&). Νεφροί. κλινικά σημαντική επινέμηση των νεφρών δεν είναι συνήθης. Εν τούτοις, νεκροτομικώς διαπιστώνεται ότι οι νεφροί προσβάλλλονται, επίσης. Οι ηπατικές προσβολές αναγνωρίζονται στο 3-25% λονται σε ποσοστό 45%. Αντίθετα, με την  κοκκιωμάτωη Wegener, η σπειραματονεφρίτις  δεν αποτελεί συνηθισμένο εύρημα επί ΛΚ. ήπαρ. Ηπατικές επινεμήσεις αναγνωρίζονται σε ποσοστό 29%, αλλά, πάλι, οι κλινικές εκδηλώσεις είναι σπάνιες. Διαπιστώνεται ηπατομεγαλία σε ποσοστό 12%των περιπτώσεων και μπορεί να επιδεινώνει την πρόγνωση. διαφορική διάγνωση. μη Hodgkin λέμφωμα. σαρκοείδωση. Εργαστηριακές εξετάσεις. Δεν υπάρχουν παθογνωμονικές εξετάσεις για τη ΛΚ. από τη γενική αίματος, λευκοπενία (20%), λεμφοπενία (30%), ο υποπληθυσμός Cd20 μπορεί να είναι χαμηλός, λευκοκυττάρωση >10.000 κύτταρα/ml, είναι σπάνιο εύρημα. αματοκρίτης φυσιολογικός ή ελαφρά αυξημένος, ΤΚΕ, φυσιολογική ή μέτρια αυξημένη. O ηπατικός και νεφρικός έλεγχος, συνήθως φυσιολογικός υπερευαισθησία επιβραδυνομένου τύπου και ανεργία αναφέρεται στο 50% των περιπτώσεων.
Aπεικονιστικός έλεγχος. ακτινολογικά ευρήματα. ακτινογραφία θώρακος: η ακτινογραφία θώρακος είναι παθολογική, αλλά τα επ΄αυτής ευρήματα είναι μη ειδικά. Στη ακτινολογική διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται: το ψευδολέμφωμα, το κακόηθες λέμφωμα, η λεμφοκυτταρική διάμεση πνευμονία, μετάσταση, σαρκοείδωση, κοκκιωμάτωση Wegener και κρυπογενής οργανούμενη πνευμονία. Μερικά από τα παθολογικά ευρήματα υποστρέφονται, ενώ άλλα επιδεινώνονται. Στα παθολογικά ευρήματα από την ακτινογραφία θώρακος, γενικά, περιλαμβάνονται: πολλαπλές πνευμονικές οζώδεις σκιάσεις, διαμέτρου 1-8 cm, στα κάτω πνευμονικά πεδία, και την περιφέρεια, στο 80-100% των περιπτώσεων. Οι βλάβες αυτές μπορεί να είναι μεταναστευτικές. περιοχές πυκνωτικών αλλοιώσεων πλευριτική συλλογή (33%) πνευμονίτις ή μεγάλες σκιάσεις (30%) πνευμοθώρακας (5%). Από την HRCT αναγνωρίζονται ανομοιόμορφα μικρά πνευμονικά οζίδια συνήθως περιβρογαχαγγειακής κατανομής, αδρές ανώμαλες σκιάσεις διόγκωση των μεσοθωρακικών λεμφαδένων 
διάγνωση. Η διάγνωση τίθεται με βιοψία προσιτής βλάβης, συνήθως από τους πνεύμονες, μέσω ανοικτής βιοψίας ή VATS. H διαβρογχική βιοψία μέσω ευκάμπτου βρογχοσκοπίου δεν έχει μελετηθεί επαρκώς, λόγω της εστιακής φύσεως της ΛΚ και εκ του γεγονότος ότι δεν πρόκειται για βρογχοκεντρική πάθηση. Πράγματι, σε μια μελέτη, η διάγνωση τέθηκε μέσω ανοικτής βιοψίας σε ποσσοτό >70%, αλλά μόνο σε 15% μέσω βρογχοσκοπήσεως και σε επίσης 15% μετά βιοψία εξωπνευμονικών εντοπίσεων. Στις περιπτώσεις που η βρογχοσκόπηση αποτυγχάνει, μπορεί, πριν την διενέργεια ανοικτής βιοψίας πνεύμονος, να δοκιμαστεί η θωρακοσκόπηση. Η βιοψία δέρματος είναι η λιγότερο παρεμβατική μέθοδος. Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να ενημερωθεί ο παθολογοανατόμος ότι η διάγνωση της ΛΚ είναι ιδιαίτερα πιθανή, ώστε να λάβει μέριμνα για το είδος της μελέτης που θα διενεργήσει.
Παθολογοανατομικά ευρήματα για την οριστική διάγνωση της ΛΚ απαιτείται η αναγνώριση της παρακάτω τριάδας: [α] πολύμορφη λεμφοκυταρική διήθηση, [β] αγγειΐτις, [γ] κοκκιωμάτωση (: κεντρική νέκρωση). Στις περισσότερες των περιπτώσεων περιγράφονται διηθήσεις που εμπεριέχουν πλασματοκύτταρα λεμφοκύτταρα και μεγάλα, άτυπα μονοκύτταρα, σε διάφορους βαθμούς ωριμάνσεως. Η βλάβη είναι απότοκη αγγειακής συγκλείσεως από λεμφοκυτταρική διήθηση και επακόλουθη ιστικής νέκρωσης. Διενεργείται ανάλυση του κυτταρικού φαινότυπου, της κλωνικότητας και της υπάρξεως λοιμώξεως EBV. Παρά το γεγονός της επικρατήσεως Τ-λεμφοκυττάρων, τα κακοήθη κύτταρα φαίνεται ότι είναι τα Β-λεμφοκύτταρα, καθώς τα Τ-λεμφοκύτταρα είναι πολυκλωνικά. Γενικά, τα Β-κύτταρα εκτείνονται μονοκλωνικώς, αν και ολιγοκλωνικοί υποπληθυσμό έχουν αναγνωρισθεί σε μερικές περιπτώσεις. Παρόμοια ευρήματα διαπιστώνονται στο μεταμεταμοσχευτικό λέμφωμα, και πιθανόν αντανακλά ένα φαινόμενο που σχετίζεται με τη μόλυνση με EBV. 
Θεραπεία. Η θεραπεία και η βέλτιστη αντιμετώπιση της ΛΚ δεν έχει διασαφηνισθεί επαρκώς. Χορηγούνται διάφορα σχήματα με κορτικοειδή +/- χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Με οποιαδήποτε θεραπεία, η θνητότητα είναι >50%. Υπάρχει ανάγκη εισαγωγής νέων θεραπευτικών μεθόδων. Μερικές φορές δοκιμάζεται η αντιική θεραπεία με ήπια χημειοθεραπεία. Επειδή η αυτόματη υποστροφή δεν αποκλείεται, στους ασθενείς με καλοήθη διαδορμή, δεν απαιτείται θεραπεία. Εναλλακτικά, μπορεί να συστηθούν κορτικοειδή με ή χωρίς χημειοθεραπεία.
Θεραπεία της συμπτωματικής ή επιδεινούμενης παθήσεως. Γενικά, στη θεραπεία περιλαμβάνεται κορτικοεδή + αντινεοπλασματικό φάρμακο, πχ., κυκλοφωσφαμίδη. Ποσοστό >του 50% των ασθενών απαντούν  στη θεραπεία. Οι υποτροπές είναι συχνές και μπορεί να σχετίζονται με επιμένουσα πάθηση ή επιδείνωση της προϋπάρχουσας, σε ποσοστό 13-47%. Εάν η ΛΚ εξελιχθεί σε υψηλής διαβαθμίσεως λέμφωμα χορηγείται συνδυασμός αντιλεμφωματικών σχημάτων (π.χ., ABVD ή BEACOPP), αλλά η απάντηση είναι περιορισμένη στο στάδιο αυτό. Η εντοπισμένη πάθηση μπορεί να απαντήσει στην ακτινοθεραπεία. Η χειρουργική εξαίρεση απομονωμένων πνευμονικών μαζών  με συμπληρωματική χημειοθεραπεία, απολήγει σε επιβίωση 2 ετών, ελεύθερη συμπτωμάτων. Στις υπόλοιπες θεραπευτικές επιλογές συγκαταλέγονται η ganciclovir, rituximab  ή interferon alfa-2 ή, ανάλογα, με τα αποτελέσματα της παθολογοανατομικής εξετάσεως σε συνδυασμένη χημειοθεραπεία (&,& ).
Επιπλοκές. Η σημαντικότερη είναι η μεταπήδηση σε κακόηθες λέμφωμα εξελικτική πνευμονική πάθηση μπορεί να επιπλακεί με αναπνευστική ανεπάρκεια, πνευμοθώρακα, λοίμωξη ή αιμορραγία αιμόπτυση, μερικές φορές μαζική, συνήθως είναι απόρροια εκσκαφής παρεγχυματικής βλάβης. ευκαιριακές λοιμώξεις σπασμοί, διαταραχή της διανοητικής καταστάσεως μονονευροπάθεια ή άποιος διαβήτης, μπορεί να επιπλέξουν εξελικτική νευρική εντόπιση. 
Πρόγνωση. Η μέση επιβίωση από της διάγνωση είναι 14 μήνες. Περισσότεροι από το 50% των ασθενών καταλήγουν στα επόμενα 5 χρόνια. Η αιτία του θανάτου είναι συνήθως εκτεταμένη καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος, που απολήγει σε αναπνευστική ανεπάρκεια, σήψη και -σποραδικά- μεγάλη αιμόπτυση. Στα δυσμενή προγνωστικά κριτήρια περιλαμβάνονται, η ηλικία <30, η νευρολογική και ηπατική προσβολή, η λευκοπενία/πανκυτοπενία και η ανεργία. 

Εικόνα ΛΚ. Αναγνωρίζεται πυκνή ευμεγέθης, διήθηση, στον δεξιό άνω λοβό και αμφοτερόπλευρες οζώδεις βλάβες