Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

 Οι ηπατοπάθειες και η πυλαία υπέρταση μπορεί να συνδέονται με πνευμονικές αγγειακές επιπλοκές, στις οποίες περιλαμβάνονται [α] η πυλαιοπνευμονική υπέρταση,  που χαρακτηρίζεται από αύξηση της μέσης πνευμονικής αρτηριακής πιέσεως, δευτεροπαθής στην αύξηση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων και, [β] το ηπατοπνευμονικό σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από υποξαιμία, λόγω πνευμονικής αγγειοδιαστολής και διαφυγής. Παρ΄όλο ότι διατίθενται σαφή διαγνωστικά κριτήρια και για τις δύο καταστάσεις, βασισμένα στα ευρήματα της υπερηχοκαρδιογραφίας, του καθετηριαμού της δεξιάς καρδίας και των αερίων αίματος, διατηρούνται σημαντικές αποκλίσεις μεταξύ των διαφόρων κέντρων που αφορούν στη διάγνωση και τη διαχείριση των παθολογικών αυτών εκτροπών.  Όπως είναι γνωστό, το ήπαρ είναι ανεξάρτητο όργανο, αλλά συνδέεται, εν σειρά, με την πυλαία κυκλοφορία και τους πνεύμονες. Στους ασθενείς με ηπατοπάθειες και/ή πυλαία υπέρταση, οι συνέπειες των διαταραχών της φλεβικής κυκλοφορίας από το ήπαρ και την πυλαία φέβα, μπορεί να προκαλούν μεταβολές στο ενδοθήλιο των πνευμονικών τριχοειδών. Οι πνευμονικές αγγειακές επιπλοκές επί ηπατοπαθειών/πυλαίας υπερτάσεως  έχουν από μακρού αναγνωρισθεί με τη μορφή της πυλαιοπνευμονικής υπερτάσεως και του ηπατοπνευμονικού συνδρόμου και αποτελούν αίτιο αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας, συμπεριλαμβανομένων καταστάσεων που διαμορφώνονται στη μεταμόσχευση του ήπατος. Έχει κατανοηθεί η σημασία των πνευμονικών αγγειακών επιπλοκών των ηπατοπαθειών, ως αίτια επιδεινώσεως της επιβιώσεως των ασθενών πριν και μετά τη μεταμόσχευση.
πυλαιοπνευμονική υπέρταση, ΠΠΥ
Η ΠΠΥ ορίζεται καλύτερα, ως πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που συνοδεύεται από πυλαία υπέρταση, ανεξάρτητα εάν ή όχι, η πυλαία υπέρταση είναι δευτεροπαθής ηπατοπάθειας. Η ΠΠY, αποτελεί ανεξάρτητη οντότητα της δευτεροπαθούς πνευμονικής αρτηριακής υπερτάσεως, κατά τον Π.Ο.Υ (Porres A., M., 2009), (Simonneau G et al., 2009). H συμβολή της ταξινομήσεως της πνευμονικής υπερτάσεως είναι η ομαδοποίηση διαφόρων εκδηλώσεων της παθήσεως με παθήσεις με παρόμοιο παθογενετικό μηχανισμό, κλινική εικόνα και θεραπευτική αντιμετώπιση. Στις ταξινομήσεις της ΠΥ, που προτάθηκαν σε αλλεπάλληλα συνέδρια για την πνευμονική υπέρταση και μετά από αλλεπάλληλες αλλαγές και προσθήκες αποφασίστηκε ή ένταξη στην ομάδα 1, ασθενών με ΠΑΥ και οικογενειακό ιστορικό ή ασθενείς με πρωτοπαθή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση στους οποίους αναγνωρίσθηκαν μεταλλάξεις, όπως π.χ., των bone morphogenetic protein receptor-2 ή activin receptor-like kinase type 1 και της endoglin. Στη νέα ταξινόμηση προστέθηκε η σχιστοσωμίαση και η χρόνια αιμολυτική αναιμία, ενώ η φλεβοαποφρακτική νόσος και η πνευμονική τριχοειδική αιμαγγειομάτωση εντάχθηκαν σε ειδική υποομάδα (1') της ομάδας 1 της πνευμονικής αρτηριακής υπερτάσεως. Έτσι, η  ομάδα 1 της ΠΑΥ, είναι, τώρα, περισσότερο ομοιογενής.
Στα διαγνωστικά κριτήρια περιλαμβάνονται:
1. η παρουσία πυλαίας υπερτάσεως (είτε συνδεόμενη με προϋπάρχουσα σπληνομεγαλία, θρομβοκυτοπενία, πυλαιοσυστηματική διαφυγή, κιρσούς οισοφάγου ή ανωμαλίες της πυλαίας φλέβας, ή επιβεβαιούμενης με αιμοδυναμικές μετρήσεις) αλλά χωρίς αναγκαστικά ευρήματα κιρρώσεως, και,
2. αιμοδυναμικά ευρήματα από καθετηριασμό της δεξιάς (μέση Ppa>25 mmHg, στην ηρεμία, μέση πνευμονική πίεση ενσφηνώσεως Ppcw <15 mmHg και πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις >240 dyn.s.cm^-5) ή <3 μονάδες Wood*.
Η επίπτωση και ο επιπολασμός της ΠΠΥ δεν έχουν αποσαφηνισθεί. Τη δεκαετία 1980, μελετήθηκαν νεκροτομικά >17000 ασθενείς. Στη μελέτη αυτή διαπιστώθηκε ότι ασθενείς με αγγειοπάθειες οφειλόμενες σε ΠΑΥ, ήταν συχνότερες σε ασθενείς με πυλαία υπέρταση (0.73%), παρ΄ότι επί ασθενών χωρίς πυλαία υπέρταση (0.13%). Σε πρόσφατες προοτπικές μελέτες έχει βρεθεί μεγαλύτερη επίπτωση (6.3%) ή και ακόμη υψηλότερη (8.5%). Η ταυτοποίηση της πυλαιοπνευμονικής υπερτάσεως, καθυστερεί σε σχέση με τη διάγνωση της ΠΑΥ, κατά 4-7 χρόνια. και, συνήθως εμφανίζεται στην 5η δεκαετία της ζωής, σε αντίθεση με την 3η ή 4η δεκαετία της ζωής, κατά την οποία εμφανίζεται η ιδιοπαθής ΠΑΥ. Πρόσφατα, από τη μελέτη REVEAL -μια πολυκεντρική μελέτη παρατηρήσεως- συμπεράνθηκε ότι η συχνότητα της ΠΠΥ ήταν 5.1%.
Σε μια προοπτική μελέτη διαπιστώθηκε ότι η ΠΠΥ συνδεόταν με το φύλο (γυναίκες) με υποκείμενη αυτοάνοση ηπατοπάθεια, ενώ δεν συνδεόταν με ηπατίτιδα C. Η βαρύτητα της ηπατικής βλάβης όπως αποτιμάται με την κλίμακα Child–Pugh ή την κλίμακα Model of End-stage για ηπατοπάθειες δεν συνδεόταν με την παρουσία ΠΠΥ και η βαρύτητα της ΠΠΥ δεν φαίνεται να συνδέεται με τη βαρύτητα της ηπατοπάθειας (►).
παθοφυσιολογία. H παθοφυσιολογία της ΠΠΥ δεν είναι διευκρινισμένη. Ιστοπαθολογικά, η ΠΠΥ δεν διακρίνεται από την ΠΑΥ. Οι μεταβολές στα πνευμονικά αγγεία περιλαμβάνουν ίνωση του έσω χιτώνος, υπερτροφία των λείων μυικών κυττάρων και παρουσία ινοβλαστών, θρόμβωση in situ, βλάβες τύπου plexiform απότοκες ενδοθηλιοποιήσεως και μικροανευρύσματα στα πνευμονικά αρτηριόλια (Farber HW et al;., 2004). Κατά τον πλέον αποδεκτό μηχανισμό της ΠΠΥ, η αυξημένη αιματική ροή, απότοκη αυξημένης καρδιακής εξωθήσεως, που παρατηρείται επί χρόνιας ηπατοπάθειας, προκαλεί χρόνια καταπόνηση των αγγειακών τοιχωμάτων των πνευμονικών αγγείων που δρομολογεί την απορρύθμιση ποικιλίας αγγειοδραστικών, αναπαραγωγικών και αγγειογενετικών μεσολαβητών που απολήγουν στα χαρακτηριστικά αγγειοπαθολογικά ευρήματα που μόλις προαναφέρθηκαν (Hervé P et al., 1998). H πυλαιοσυστηματική διαφυγή και η μείωση της φαγοκυτταρικής ικανότητας του ήπατος, που παρατηρείται στους ασθενείς αυτούς, επιτρέπουν σε κυκλοφορούντα παθογόνα και βακτηριακές ενδοτοξίνες από το ΓΕΣ να εισβάλλουν στο πνευμονικό αγγειακό δίκτυο. Καθώς η πνευμονική φαγοκύτωση, που έχει αποδειχθεί επί κιρρώσεως, είναι δηλωτική ότι η στρατολόγηση μακροφάγων του διάμεσου ιστού μπορεί, επίσης, να εισφέρει στην παθογένεια της ΠΠΥ. Επιπλέον, η παρουσία πυλαιοσυστηματικής διαφυγής μπορεί να επιτρέπει τη διαφυγή αγγειοδραστικών ουσιών από τη σπλαγχνική στην πνευμονική κυκλοφορία με καταστροφικές συνέπειες στην πνευμονική αγγειακή κοίτη (Golbin et al., 2007).  Όπως επί ΠΑΥ, η ενδοθηλίνη, πιστεύεται ότι, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της ΠΠΥ, ως σημαντικός πνευμονικός και συστηματικός αγγειοσπαστικός παράγων  και ως αγγειπολλαπλασιαστικό μόριο. Αυξημένες συγκεντρώσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ηπατοπάθειες, ως αποτέλεσμα, μάλλον, καταπονήσεως των αγγείων κατά τη διάρκεια υπερδυναμικής κυκλοφορίας (αύξηση της καρδιακής εξωθήσεως).
κλινική εικόνα
Οι κλινικοί πρέπει να διατηρούν υψηλά επίπεδα υποψίας κατά τη διαχείριση ασθενών με ηπατοπάθειες, επειδή η ΠΠΥ, καθ αυτή, δεν προκαλεί συμπτώματα ή τα συνοδά συμπτώματα προέρχονται από την υποκείμενη κίρρωση και την πυλαία υπέρταση. Επιπλέον, πρωτοπαθείς καρδιοπάθειες, καρδιακή ανεπάρκεια, αποφρακτικά ή περιοριστικά πνευμονικά σύνδρομα, μπορεί να συνυπάρχουν σε ασθενείς με κίρρωση, που συσκοτίζουν την κλινική εικόνα. Στα συμπτώματα περιλαμβάνονται: i. δύσπνοια κοπώσεως, είναι συχνό εύρημα, αλλά πρέπει να αξιολογείται η προέλευσή της, επειδή πιθανόν να οφείλεται στον ασκίτη, που θέτει το θωρακικό τοίχωμα σε μηχανικό μειονέκτημα, σε ηπατικό υδροθώρακα, αναιμία ή απίσχναση (σαρκοπενία). ii. κόπωση, εξάντληση, iii. ορθόπνοια. Σε εξελιγμένeς περιπτώσεις, δύσpνοια ηρεμίας, συγκοπτικά επεισόδια και αιμόπτυση.
φυσική εξέταση
Η φυσική εξέταση μπορεί να αποκαλύψει αυξημένη φλεβική πίεση στις σφαγίτιδες, επίταση του 2ου τόνου (πνευμονικό στοιχείο) ολοσυστολικό φύσημα συμβατό είτε με ανεπάρκεια της τριγχλώχινος ή ανεπάρκειας της πνευμονικής (Graham–Steele murmur) καθώς και ροίζος με σημεία δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας (3ος τόνος). Παλλόμενο ήπαρ κατά την εξέταση της κοιλίας, και οιδήματα εξαρτήσεως (κάτω άκρα) εκτός αναλογίας με τον ασκίτη, μπορεί, επίσης, να αποτελούν ευρήματα δεξιάς κοιλιακής δυσλειτουργίας. Φυσικά σημεία κιρρώσεως και πυλαίας υπερτάσεως, όπως σπληνομεγαλία, ασκίτης, αραχνοειδή αγγειώματα ίκτερος, ερύθημα στις παλάμες, γυναικομαστία, και αστηριξία μπορεί, επίσης, να παρατηρούνται.
διάγνωση και ταξινόμηση
Για τη διάγνωση της ΠΠΥ πρέπει κατά αρχή να εξαιρεθούν άλλα αίτια δύσπνοιας, όπως άλλες μορφές ΠΑΥ, Στη διαφορική διάγνωση συμπεριλαμβάνεται η ιδιοπαθής πνευμονική υπέρταση, πνευμονική υπέρταση συνδεόμενη με νοσήματα του κολλαγόνου, λοίμωξη επί HIV, χρόνια θρομβοεμβολική νόσος, και ΠΠΥ απότοκη αριστεράς καρδιακής ανεπάρκειας ή χρόνιων πνευμονοπαθειών ( Simonneau G etal., 2009), (Porres-Aguilar M, 2009).
Απαιτείται ενδελεχής καρδιοπνευμονική αξιολόγηση, όπως το ΗΚΓ, που μπορεί να δείξει δεξιά απόκλιση του άξονα, και strain της δεξιάς, όπως και πλήρη αποκλεισμό του δεξιού σκέλους. Η ακτινογραφία θώρακος μπορεί να δείξει μεγέθυνση των δεξιών κοιλοτήτων και διάταση των πνευμονικών σρτηριών. Η ικανότητα διαχύσεως είναι μειωμένη και το σπινθηρογράφημα αερισμού/αιματώσεως είναι συνήθως φυσιολογικό, συγκριτικά με τα ευρήματα τμηματικών ελλειμμάτων στο σπινθηρογράφημα αιματώσεως ή τύπου μωσαϊκού, όπως επί θρομβοεμβολικής πνευμονικής υπερτάσεως. Από την ΑΑΑΑ μπόρεί να εμφανιστεί διεύρυνση της _AaDO₂ ήπια-προς-μέτρια υποξαιμία, και μείωση της PaCO₂<30 mmHg. Η πλέον σημαντική δοκιμασία για την διάγνωση της ΠΠΥ είναι το διαθωρακικό υπερηχογράφημα (Colle IO et al., 2003). Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία προτείνει τη διενέργεια υπερηχοκαρδιογραφήματος σε όλους τους ασθενείς με συμπτώματα/σημεία ηπατοπάθειας, Το διαθωρακικό υπερηχογράφημα είνα κρίσιμο γοα τη διάγνωση της ΠΠΥ και, επίσης, για την ένταξη σε λίστες υποψηφίων για μεταμόσχευση ήπατος, λόγω της μεγάλης θνητότητας σε ασθενείς με ΠΠΥ στους οποίους επιχειρείται μεταμόσχευση ήπατος, που σχετίζεται με αιμοδυναμική αστάθεια. Παρά την εκτεταμένη αλληεπικάλυψη διαφόρων μορφών ΠΑΥ πρέπει να καταβάλλεται προσπάθεια διακρίσεως της ΠΠΥ.

 θεραπεία
Ο γενικός στόχος της θεραπείας της ΠΠΥ είναι η ανακούφιση από ατα συμπτώματαη βελτίωση της ανοχής στην άσκηση και η διευκόλυνση της μεταμοσχεύσεως.
Οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου γενικά προτείνεται σε μια μειονότητα των ασθενών με ιδιοπαθή ΠΑΥ που έχουν δείξει αγγειοδιαστολή κατά τον δεξιό καιθετηριασμό, αν και εκείνοι που απαντούν στους αναστολείς διαύλων ασβεστίου αποτελούν εξαίρεση μεταξύ ασθενών με ΠΠΥ και, γενικά, αντενδείκνυνται καθώς μπορεί να προκαλέσουν μεσεντερική αγγειοδιαστολή που μπορεί να επιδεινώσει την πυλαία υπέρταση. Παρά το γεγονός των ισχυρών ενδείξεων της χρήσεως των β-αναστολέων για την προφύλαξη αιμορραγιών από ΓΕΣ, όπως από κιρσούς του οισοφάγου, έχει δειχθεί ότι η χρήση τους σε ασθενείς με ΠΠΥ μπορεί να απολήξει σε μείωση στην ανοχή στην άσκηση και των πνευμονικών αιμοδυναμικών λόγω των αρνητικών χρονότροπων και ινότροπων δράσεών τους.
Τα από του στόματος αντιπηκτικά χορηγούνται για πολλές μορφές ΠΑΥ, αν και δεν ενδείκνυνται για ασθενείς με ΠΠΥ, λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγιών στους ασθενείς αυτούς. Διουρητικά, όπως φουροσεμίδη και σπιρονολακτόνη μπορεί να επιφέρει συμπτωματική ανακούφιση σε ασθενείς με δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, λόγω ΠΑΥ και ηπατικής κιρρώσεως, και έχουν ένα σημαντικό ρόλο στην ΠΠΥ με αύξηση του όγκου και κατακράτηση υγρών. Ο συστηματικός έλεγχος είναι απαιτητός καθώς τα διουρητικά μπορεί να μειώσουν την καρδιακή εξώθηση, μειώνοντας το προφορτίο στις κοιλίες, ευνοώντας την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας και υποαιματώσεως.
Η ήπια-προς-μέτρια υποξαιμία είναι κοινή εκδήλωση σε ασθενείς με ΠΠΥ. Επειδή η υποξαιμία μπορεί να πράξει την  πνευμονική αγγειοσύσπαση, πρέπει να χορηγείται συμπληρωματικό Ο₂ για τη ΠΠΥ εάν η PaO₂  < 60 mmHg.  
ειδική θεραπεία για ΠΑΥ 
Κατά την τελευταία δεκαετία έχουν σημειωθεί σημαντικές πρόοδοι στη θεραπεία της ΠΑΥ, με την εισαγωγή αγγειοδιασταλτικών και αντιπολλπλασιαστικών φαρμάκων. i.  τα ανάλoγα της προστακυκλίνης, ii. ανταγωνιστές της ενδοθηλίνης, iii. αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης -5. 'Oλα έχουν μεταβάλλει τη φυσική ιστορία των ασθενών με ΠΑΥ. Εν τούτοις, οι περισσότερες πληροφορίες προέρχονται απο ασθενείς με νοσήματα του οολλαγόνου στους οποίους δεν συμπεριλαμβάνονταν ασθενείς με ΠΠΥ. Οι ειδικές θεραπείες για ΠΑΥ έχουν χορηγηθεί σε ασθενείς με ΠΠΥ, αλλά δεν υπάχουν βιβλιογραφικά δεδομένα για την απόδοση αυτών των προβολών. Η εποπροστενόλη είναι ένα IV χορηγούμενο ανάλογο της προστακυκλίνης και είναι το μόνο που έχει επίδραση στην επιβίωση των ασθενών με ΠΑΥ  και το μόνο που έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΠΠΥ. Η εποπροστενόλη δεν είναι είναι ένα ευχερώς χορηγούμενο φάρμακο, επειδή πρέπει να τελεί υπό συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση, μέσω ενός πολύπλοκου συστήματος συνεχούς παροχής, μέσω αντλίας,  που προϋποθέτει έλεγχο της κεντρικής φλεβικής πιέσεως συνεχή συντήρηση και έλεχγο από εξειδικευμένη νοσηλεύτρια, με απειλητικό για τη ζωή κίνδυνο επιπλοκών, στις οποίες περιλαμβάνονται η αντανκλαστική πνευμονική αγγειοσύσπαση επί ανεπάρκειας της αντλίας χορηγήσεως. Έχει δειχθεί ότι η ΕΤ-1 αυξάνεται σε ασθενείς με ΠΠΥ, ώστε η χορήγηση αναστολέων ενδοθηλίνης να αποτελεί θεραπευτική επιλογή (Neuhofer W et al., 2006). H Βοσεντάνη ένας διπλός μη εκλεκτικός αναστολέας της ενδοθηλίνης έχει το πλεονέκτημα της χορηγήσεώς του από του στόματος. Σε μια μελέτη, στην οποία εντάχθηκαν 11 κιρρωτικοί ασθενείς (Child–Pugh class A) που έλαβαν βοσεντάνη εμφάνισαν βελτίωση των συμπτωμάτων τους, και στην ανοχή στην άσκηση όπως και στα αιμοδυναμικά ευρήματα, με καλή ανοχή στρη θεραπεία και χωρίς ευρήματα ηπατικής βλάβης.  Οι Reichenberger et al, 2006, μελέτησαν 14 ασεθνείς με μέση-προς-σοβαρή ΠΠΥ με από του στόματος σινεβαφίλη για διάστημα >12 μηνών και διαπίστωσαν ότι η σιlντεναφίλη προσέδωσε αιμοδυναμικές βελτιώσεις κατά τους 3 πρώτους μήνες της θεραπείας, αν και αυτό δεν διατηρηήθηκε καθ΄όλη τη διάρκεια της 12μηνης παρακολουθήσεως, παρά την εξακολούθηση της βελτιώσεως της ανοχής στην άσκηση. Είναι πιθανό ότι η μονοθεραπεία με σιlντεναφίλη στις σοβαρές μορφές ΠΠΥ δεν είναι επαρκής και ότι ασθενείς με σοβαρή ΠΠY μπορεί να ωφελούνται με λήψη συνδυασμού φαρμάκων διαφορετικών κατηγοριών για την ενίσχυση της αγγειοδιασταλτικών και αντιπολλαπλλασιαστικών μηχανισμών ( Krowka MJ et al., 2006).  

βιβλιογραφία

Murray KF, Carithers RL Jr. AASLD practice guidelines: evaluation of the liver transplant patient. Hepatology 2005;41:1407–1432.

Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am Rev Respir Crit Care Med 2006;173:1023–1030.

Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, et al. Sildenafil treatment for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2006;28:563–567.

Galie N, Ghofranu HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005;353:2148–2157.

Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD, Severson C, Plevak DJ, Wiesner RH. Improvement in pulmonary hemodynamics during intraveneous epoprostenol (prostacyclin): a study of 15 patients with moderate to severe portopulmonary hypertension. Hepatology 1999;30:641–648.

Hoeper MM, Halank M, Marx C, et al. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005;25:502–508.

-------------

PVR = [(μέση Ppa- μέση Ppcw)/καρδιακή εξώθηση] Χ 80 (Porres A., M., 2009)