Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

====================================

1. διουρητικά. 

Οι θειαζίδες είναι ο κύριος τύπος διουρητικών για τη θεραπεία της ΑΠ.

Τα καλιοπροστατευτικά διουρητικά έχουν ασθεν΄ς αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα, εάν χρησιμοποιούνται μόνα τους, αλλά πρόσθετο θεραπευτικό αποτέλεσμα, εάν χορηγούνται συνδυαζόμενα με θειαζίδες, ή διουρητικά της αγκύλης. Επιπλέον, αντιρροπόύν τις καλιοδιουρητικές και μαγνησιοδιουρητικές ιδιότητες και ίσως της δυσανοχής στη γλυκόζη των άλλων διουρητικών. 

Οι ανταγωνιστές της αλδοστερόνης (σπριονολακτόνη, επλερενόνη) είναι επίσης καλιοπροστατευτικά διουρητικά, αλλά είναιισχυρότερα διουρητικά με βραδεία έναρξη δράσεως (μέχρι 6 εβδομάδες για τη σπιρονολακτόνη). Τα οξέος δρώντα αντιϋπερτασικά, δρουν προκαλώντας διούρηση. Η μείωση του όγκου του πλάσματος και του όγκου παλμού που πετυχαίνεται με τη διούρηση μειώνει την καρδιακή εξώθηση κια, κατά συνέπεια, την ΑΠ. Η αρχική μείωση της καρδιακής εξωθήσεως προκαλεί αντιρροπιστική αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων. Με τη χρόνια θεραπεία με διουρητικά ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού και του πλασματος επσιτρέφουν σχεδόν στα προ της θεραπείας επίπεδα και οι περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις μειώνονται, επίσης, Η μείωση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων είναι υπεύθυνη για το υποτασικό αποτέλεσμά τους. Οι θειαζίδες μειώνουν την ΑΠ με την κινητοποίηση του νατρίου και του νερού από τα αρτηριόλια, που μπορεί, επομένως, να εξηγούν τη μείωση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων. 

Όταν συγχορηγούνται διουρητικά με άλλους αντιϋπερτασικούς παράγοντες παράγεται συνήθως πρόσθετο αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα λόγω των διαφορετικών τρόπων δράσεως των δύο φαρμάκων. Επιπλέον, πολλά, μη διουρητικά φάρμακα επάγουν την κατακράτηση άλατος και νερού που αντιρροπείται με τη χορήγηση των διουηρτικών.   

Σις παρενέργειες των θειαζιδών συμπεριλαμβάνεται η υποκαλιαιμία, η υπομαγνησιαιμία, η υπερασβεστιαιμία, η υπερουριχαιμία, η υπεργλυκαιμία, και η σεξουαλική δυσλειτουργία. Τα διουρητικά αγκύλης έχουν περιορισμένη δράση στη γλυκόζη και τα λιπίδια του αίματος, αλλά μπορεί να προκαλούν υπασβεστιαιμία. Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία μπορεί να προκαλούν μυϊκό κάματο και κράμπες, ενώ σοβαρές καρδιακές αρρυθμίες μπορεί να προκύπτουν ιδίως σε ασθενείς που λαμβάνουν καρδιοτονωτικές γλυκοσίδες με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και ισχαιμία. Με χαμηλές δόσεις, εν τούοις, π.χ., 25 mg χλωροθειαζίδης ή 12.5 mg χλωρθαλιδόνης ημερησίως, παρατηρούνται σπάνια ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

Τα καλιοπροστατευτικά διουρητικά προκαλούν υπερκαλιαιμία, ιδιίως σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή σακχαρώσδη διαβήτη, και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με αναστολείς του ACE, ARB, NSAID, ή υποκατάστατα καλίου. Η επλερόνη έχει αυξημένο κίνδυνο υπερκαλιαιμίας και αντενδείκνυται σε ασθενε΄ς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, με πρωτεϊνουρία, Η σπιρονολακτόνη μπορεί να προκαλεί γυναικομαστία, σε ποσοστό 10% των ασθενών αλλά η παρενέργεια αυτή παρατηρείτια σπάνια με επλερενόνη.  

2. αναστολείς του μετατρεπτικού της αγγειοτασίνης ενζύμου.

Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης ΙΙ (Angiotensin-Converting Enzyme, ACE) διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της ΑΠ. Το ένζυμο κατανέμεται σε πολλούς ιστούς και είναι παρόν σε διάφορους κυτταρικούς τύπους, αλλά η κύρια εντόπισή τους είναι τα ενδοθηλιακά κύτταρα και , επομένως, η κύρια παραγωγή της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι στα ενδοθηλιακά κύτταρα. και όχι στους νεφρούς. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου παγιδεύουν την μτατροπή της αγγειοτασίνης Ι, ανενεργού, σε αγγειοτασίνης ΙΙ, ισχυράς αγγειοσπαστικής ουσίας, διεγέρτης της εκρίσεως αλδοστερόνης. Το μετατρεπτικό ένζυμο, επίσης, μεταβολίζει την βραδυκινίνη, και άλλες αγγειοδιασταλτικές ουσίες, όπως η προστακυκλίνη και η προσταγλανδίνη Ε2. Επομένως, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, αναστέλλουν την αποδόμηση των ισχυρών αυτών αγγειοδιασταλτικών ουσιών. Το γεγονός ότι οι αναστολείς του ACE μειώνουν την ΑΠ σε ασθενείς με φυσιολογική ρενίνη πλάσματος, υποδηλώνει ότι η βραδυκινίνη και ΄λισως η ιστική παραγωγή του μετατρεπτικού ενζύμου διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην υπέρταση. 

Η αρχική δόση των αναστολέων των υποδοχέων του ACE πρέπει να είναι χαμηλή και να επιδιώκεται τιτλοποίηση της δόσεως, καθώς μπορεί να σημειωθεί οξεία υπόταση κατά την ένραξη της αντιϋπερτασικής θεραπείας με αναστολείς του ACE, ιδιαίτερα σε ασθενείς με έλλειμα όγκου αίματος ή νατρίου, στις παροξύσνεις της καρδιακής ανεπάρκειας, στους πολύ ηλικιωμένους, ή σε εκείνους υπό ταυτόχρονη θεραπεία με αγγειοδιασταλτικά ή διουρητικά. Οι ασθενείς υπό τους κινδύνους αυτούς, πρέπει να αρχίζουν την αντιϋπερτασική αγωγή τους με αναστολείς ACE, με το 1/2 της δόσεως και να συνεχίζουν με προσεκτική αύξηση υπό σταδιακή τιτλοποίηση (π.χ., ανά διαστήματα 6 εβδομάδων). Τα συνήθη σκευάσματα αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου μπορούν να χορηγούνται 1 φορά την ημέρα, εκτόις της καπτοπρίλης, που συνήθως χορηγείται Χ2 ή Χ3, ημερησίως. Η απορρόφηση της καπτοπρίλης, αλλά όχι της εναλαπρίλης ή της λισινοπρίλης μειώνεται κατά 30%-40% εάν  χορηγίται με τα γεύματα. 

Οι ανατολείς του μετατρεπτικού ενζύμου μειώνουν την αλδοστερόνη και μπορεί να αυξάνουν τη συγκέντρωση του Κ⁺ στον πλάσμα. Υπερκαλιαιμία προκαλείται σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή διαβήτη, και σε εκείνους που λαμβάνουν RB, NSAID, συμπληρώματα Καλίου ή καλιοπροστατευτικά διουρητικά. Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια είναι σπάνια, αλλά σοβαρή παρενέργεια της θεραπεάις με αναστολείς ACE, αλλά η προϋπαρχουσα νεφροπάθεια αυξάνει τον κίνδυνο. Αμφοτερόπλευρη ή ετερόπλευρη  στένωση της νεφρικής αρτηρίας καθιστούν  τον ασθενή επιρρεπή στην αγγειοσπαστική δράση της αγγειοτασίνης ΙΙ στα κενρομόλα αρτηριόλια, καθιστώντας τον ασθενή επιρρεπή σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Η GFR μειώνεται στους ασθενείς υπό αναστολείς ACE, λόγω ανασολής της αγγειοσπαστικής δράσεως της αγγειοτασίνης ΙΙ. Η κρεατινίνη του πλάσματος συνήθως αυξάνεται αλλά αυξήσεις π.χ., <1 mg/dl, δεν προκαλούν σοβαρές μεταβολές, αλλά η χορήγηση πρέπει να διακοπεί ή η δόση πρέπει να μειωθεί, εάν παρατηρηθούν υψηλότερες τιμές.

Το αγγειοοίδημα είναι σπάνια παρενέργεια και συμβαίνει σε ποσοστό <1 % και μπορεί να εμφανιστεί ως οίδημα των χειλέων και της γλώσσης, και, πιθανόν δυσκολία στην  αναπνοή. Πρέπει αμε΄σως να διακοέί η θεραπεία σε όλους τους ασθενείς με αγγειοοίδημα και μερικοί μπορεί να χρειαστούν επείγουσα αντιμετώπιση ή ακόμη και διασωλήνωση. Έχει, επίσης, αναφερθεί διασταυρούμενες αντιδράσεις των αναστολέων ACE με ARBs  

Επίμονος ξηρός βήχας μπορεί να εμφανίζεται σε ποσοστό 20% των ασθενών υπό θεραπεία με αναστολείς ACE και θεωρείται ότι οφείλεται στην αναστολή της αποδομήσεως της βραδυκινίνης.

Οι αναστολείς ACE αντενδείκνυνται στην εγκυμοσύνη. λόγω σοβαρών δυσμορφιών κατά το πρώτο τρίμηνο και σοβαρών προβλημάτων στην μετεμβρυϊκή ζωή, όπως νεφρική ανεπάρκεια, και αιφνίδιο θάνατο, από την έκθεση κατά το 2ο και 3ο τρίμηνο της κυήσεως.   

3. Aναστολείς των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ (Angiotensin II Receptor Blockers. ARB).

Η αγγειοτασίνη ΙΙ παράγεται από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης (στο οποίο εμπλέκεται και το μετατρεπτικό ένζυμο) και από μια εναλλακτική οδό στην οποία χρησιμοποιούνται άλλα ένζυμα όπως οι χυμάσες. Οι αναστολείς του ACE αποκλείουν μόνο το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, ενώ οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, ARB, ανταγωνίζονται την αγγειοταίνη ΙΙ που παράγεται από όπουδήποτε. ΟΙ αναστολείς των υποδοχεών αγγειοτασίνης αποκλείουν τους υποδοχείς τύπου 1 της αγγειοτασίνης που μεσολαβούν τις γνωστές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ (αγγειόσπασμος, ενίσχυση συμπαθητικής ενεργοποιήσεως, απελευθέωση αντιδιουρητικής ορμόνης, και σπασμός των κεντρομόλων αρτηριολίων στο σπείραμα. 

Αντίθετα με τους αναστολείς του ACE  οι αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτασίνης, ARB, δεν αναστέλλουν την αποδόμηση της βραδυκινίνης, και, έτσι, δεν ενέχονται για τον βήχα, που προκαλούν οι αναστολείς ACE, αν και αυτό έχει και αρνητικέ ςσυνέπειες, επειδή μέρος της αντιϋπερτασικής δράσεως των αναστολέων ACE είναι η αναστολή αποδομήσεως της βραδυκινίνης, που έχει αγγειοδιασταλτικές, και άρα αντιϋπερτασικές, ιδιότητες. Η βραδυκινίνη μπορεί, επίσης, να είναι υπεύθυνη για τη μείωση της μυοκυτταρικής υπερτροφίας και την ίνωση και των αυξημένων επιπέδων του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου των ιστών.

Όλα τα φάρμακα της ομάδας αυτής έχουν παρόμοια αντιϋπερτασική δράση και σεχδόν επίπεδες καμπύλες δόσεως αποτελέσματος. Η προσθήκη ενός θειαζιδικού διουρητικού μπορεί να έχει συμπληρωματική επίδραση.

Οι αναστολείς της αγγειοτασίνης ΙΙ έχουν  την μικρότερη επίπτωση παρενεργειών, συγκριτικά με άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα. Επειδή δεν επηρεάζουν τη βραδυκινίνη δεν προκαλούν ξηρό βήχα, όπως όπως οι ανατολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, αλλά όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου μπορεί να προκαλούν νεφρική ανεπάρκεια, υπερκαλιαιμία και ορθοστατική υπόταση. Το αγγειοίδημα είναι είναι λιγότερο πιθανόν να παρατηρηθεί συγκριτικά με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αν και έχουν αναφερθεί διασταυρούμενες αντιδράσεις.

Στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και νεφροπάθεια, οι ARB έχουν δειχτεί ότι επιβραδύνουν σημαντικά την εξέλιξη της νεφροπάθειας. Στους ασθενείς με αριστερή καρδιακή δυσλειτουργία, η θεραπεία με ARB έχει δειχτεί ότι μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων, όταν προστίθεται σε ένα σταθερό σχήμα διουρητικών, αναστολέων ΑCΕ, και β-αναστολέων. ως εναλλακτικό σχήμα σε ασθενείς ανθεκτικούς στους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου.   

Οι αναστολείς υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΔΕΝ χορηγούνται στην εγκυμοσύνη. 

4. αναστολείς των διαύλων ασβεστίου

Η Prazosin, terazosin και η doxazosin είναι εκλεκτικοί α1-αποκλειστές που αναστέλλουν την πρόσληψη κατεχολαμινών από στα λεία μυϊκά κύτταρα των περιφερικών αγγείων που απολήγει σε αγγειοδιαστολή. Μια δυνητικά σοβαρή παρενέργεια είναι ένα φαινόμενο "της πρώτης δόσεως" που χαρακτηρίζεται από ορθοστατική υπόταση συνοδευόμενο από απροδικό ίλιγγο, αστάθεια και αίσθημα παλμών ή, ακόμη, και συγκοπικό επεισόδιο 1-3 ώρες της πρώτης ώρας ή μετά τις επόμενες, αυξημένες δόσεις. Η παρενέργεια αυτή μπορεί να ματαιωθεί, εάν ο ασθενής λαμβάνει την πρώτη δόση και τις επόμενες χορηγήσεις αυξημένης δόσεως, ενώ ευρίσκεται σε κατάκλιση. Σποραδικά, ο ίλιγγος παρτηρείται ακόμη και επί χρόνιας χορηγήσεως.

-Επί χρόνιας χορηγήσεως μπορεί να κατακράτηση ύδατος και άλατος Οι παράγοντες αυτοί είνια αποτελεσματικότεροι εάν συγχορηγούνται με διουηρτικά για τη διατήρηση του αντιϋπεετασικού αποτελέσματος και την ελαχιστοποίηση του πιθανού οιδήματος. Επειδή η δοξαζοσίνη, και άλλοι α1-αποκλειστές, δεν ασκούν προστασία έναντι των καρδιαγγειακών επεισοδίων, κρατούνται ως εφεδρικές αγωγές σε άτομα, που, επίσης, π.χ., εμφανίζουν υπετροφία του προστάτη. Εάν χρησιμοποιηθούν ως αντιύπερετασικά, στις περιπτώσεις αυτές, πρέπει πάντα να χορηγούνται σε συνδυασμό με πρωτεύοντες αντιϋπερτασικοί παράγοντες. 

βλέπε: παρενέργειες αντιϋπερτασικών παραγόντων