Χρησιμοποιείται στη θεραπεία του σαρκώματος, μελανώματος, λεμφώματος, της λευχαιμίας, του καρκίνου του στομάχου, του θυρεοειδούς, του μαστού, των ωοθηκών και του μικροκυτταρικού καρκινώματος του πνεύμονος. Εμφανίζεται, επίσης, σε σχήματα για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος, του σαρκώματος Kaposi, του καρκίνου του παγκρέατος και των όρχεων.
Αναστέλλει τη σύνθεση των πουρινών και προκαλεί ανακοπή της παραγωγής DNA, RNA και πρωτεϊνών και χρησιμοποιείται ως αντινεοπλασματικό φάρμακο, στη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής και μυελογενούς λευχαιμίας, των τροφοβλαστικών όγκων, των λεμφωμάτων, του οστεογενούς σαρκώματος και των καρκινωμάτων του μαστού, του πνεύμονος, της κεφαλής και του αυχένος.
ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ AMETHOPTERINE, FOLEX
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΕΩΣ, ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ, ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ, ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ, ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ, ΑΝΤΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ (βλέπε ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ)
Δοκιμάζεται, επιπλέον, στη θεραπεία του επίμονου, κορτικοειδοεξαρτώμενου βρογχικού άσθματος, αλλά οι επιδόσεις της στον τομέα αυτό της θεραπευτικής, αναμένονται να αποτιμηθούν. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής και μυελογενούς λευχαιμίας, των τροφοβλαστικών όγκων, των λεμφωμάτων, του οστεογενούς σαρκώματος και των καρκινωμάτων του μαστού, του πνεύμονος, της κεφαλής και του αυχένος.
1. Μηχανισμός αντινεοπλασματικής δράσεως
Η μεθοτρεξάτη αναστέλλει τη σύνθεση των πουρινών και προκαλεί ανακοπή της παραγωγής DNA, RNA και πρωτεϊνών.
2. Φαρμακοκινητική
Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι υψηλή, περίπου 100%, κατά την iv χορήγηση, αλλά μικρή, 30-40% στην από του στόματος, για δόσεις μεγαλύτερες των 0.1 mg/Kg. Απορροφάται αμέσως, ώστε η μεγαλύτερη πυκνότητα στο αίμα παρατηρείται μετά δύο ώρες, δεσμευομένη με πρωτεΐνες αίματος, κατά ποσοστό 50-60%. Κατανέμεται ομοιογενώς στα υγρά του σώματος κι έχει Vd 06 l/Kg. Ωστόσο, οι πυκνότητες στο ΕΝΥ είναι πολύ μικρότερες, μη θεραπευτικές και αντιστοιχούν μόνο στο 3-10% των αντιστοίχων του αίματος. Εν τούτοις, με υψηλές χορηγήσεις (>50 mg/m2, iv για περίοδο 24 ωρών), εξασφαλίζονται θεραπευτικά επίπεδα στο ΕΝΥ. Μετά ενδαρθρική έγχυση, η μεθοτρεξάτη διαχέεται στο πλάσμα, φτάνοντας σε τοξικά επίπεδα κι εμφάνιση μυελοκαταστολής και βλεννογονίτιδας. Σε ασθενείς με κακοήθη πλευριτικά εξιδρώματα, η μεθοτρεξάτη συγκεντρώνεται στο εξίδρωμα, απολήγοντας σε επιβράδυνση της καθάρσεως κι αυξημένη τοξικότητα. Μικρή αναλογία μεθοτρεξάτης (περίπου 10%) μεταβολίζεται στο ήπαρ, προς 7-υδροξυπαράγωγο, που αποβάλλεται από τη χολή και επαναρροφάται από το έντερο, ενώ η υπόλοιπη ποσότητα αποβάλλεται αναλλοίωτη, κατά ποσοστό 60-90% από τους νεφρούς. Η νεφρική κάθαρση του φαρμάκου κυμαίνεται από 70-100ml/m2/min. Η συνολική κάθαρση όμως του φαρμάκου είναι 1.6 φορές μεγαλύτερη της νεφρικής καθάρσεως, γεγονός που υποδηλώνει ότι μέρος του φαρμάκου απεκκρίνεται, επίσης, από τα νεφρικά σωληνάρια. Έτσι, άλλα φάρμακα που, ομοίως, απεκκρίνονται από τα νεφρικά σωληνάρια, όπως πχ., τα ασθενή οξέα, μπορεί να αλλοιώνουν τη νεφρική κάθαρση της μεθοτρεξάτης κι έτσι να επάγουν τοξικές εκδηλώσεις. Μετά iv χορήγηση, η μεθοτρεξάτη εμφανίζει τριφασικό τύπο ημιζωής. Κατά την α' φάση ο χρόνος ημιζωής είναι μικρός, περίπου 45 λεπτά, ενώ στη β' φάση 2-4 ώρες. Στη γ' φάση εμφανίζει πολύ παρατεταμένο χρόνο ημιζωής, περίπου 8 -10 ώρες. Επί σχημάτων βραδείας iv εγχύσεως, διάρκειας 4 ή περισσοτέρων ωρών, η α' φάση απαλείφεται και αναγνωρίζονται μόνο οι β' και γ' φάσεις.
3. Αντεπιδράσεις
Τα σαλικυλικά, οι σουλφοναμίδες, η φαινυντοΐνη και οι πενικιλλίνες, προκαλούν ελάττωση της νεφρικής καθάρσεως της μεθοτρεξάτης, με αποτέλεσμα αύξηση των συγκεντρώσεων και επέλευση τοξικότητας. Αντίθετα, η δράση της βαρφαρίνης μπορεί να ενισχύεται παρουσία μεθοτρεξάτης, λόγω πρωτεϊνικής αντικαταστάσεως. Τα φάρμακα αυτά πρέπει να διακόπτονται 2 ημέρες πριν και να επαναχορηγούνται 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της μεθοτρεξάτης.
4. Δοσολογία
Έχουν προταθεί πολλά σχήματα χορηγήσεως του φαρμάκου. Στα συντηρητικά από αυτά η μεθοτρεξάτη χορηγείται σε δόση 30-50 mg per os ή iv εβδομαδιαίως ή 40 mg/m2, iv την ημέρα 1 και 8, κάθε 4 εβδομάδες. Στα διάμεσης εντάσεως σχήματα, η μεθοτρεξάτη χορηγείται σε δόση 50-150 mg iv, κάθε 2-3 εβδομάδες ή 0.5-1 g/m2, iv, σε διάρκεια 24-48 ωρών κάθε 2-3 εβδομάδες. Στα σχήματα εντατικής θεραπείας, που χρησιμοποιούνται στο οστεογενές σάρκωμα, στο λέμφωμα ή τη λευχαιμία, χορηγούνται 1-12 g/m2, iv, σε διάρκεια 24-42 ωρών, κάθε 1-3 εβδομάδες. Το φάρμακο διατίθεται σε δισκία των 2.5 mg ή ενέσιμες μορφές των 20, 50 ή 1000 mg ξηράς κόνεως. Η μεθοτρεξάτη χορηγείται im, iv, ή ενδοραχιαίως. Ενδοφλεβίως μπορεί να χορηγηθεί σε ταχείες ώσεις (σε διάστημα 15-30 λεπτών) ή βραδείες, συνεχείς εγχύσεις (σε διάστημα μέχρι 42 ώρες). Η μεθοτρεξάτη μπορεί να διατηρηθεί σε ψύξη στους -20°C, τριάντα ημέρες και να επαναθερμανθεί, μέσω φούρνου μικροκυμάτων, για 2 λεπτά, χωρίς απώλεια των φαρμακολογικών της ιδιοτήτων. Επαναλήψεις ψύξεων και επαναθερμάνσεων, επίσης, δεν απέληξαν σε αδρανοποίηση του φαρμάκου ή αλλοίωση της συγκεντρώσεώς του.
5. Συνέργεια
Η μεθοτρεξάτη είναι συμβατή με σκευάσματα ολικής παρεντερικής διατροφής και διαλύματα, NS, και 0.05 διττανθρακικά. Είναι επίσης συμβατή με συγχορηγήσεις μπλεομυκίνης, σισπλατίνης, κυκλοφωσφαμίδης αδριαμυκίνης, φλουορασίλης, λευκοβορίνης, μερκαπτοπυρίνης, μιτομυκίνης, πακλιταξέλης, βινπλαστίνης, βινκριστίνης, βινορελβίνης, αλλοπουρινόλης, σεφεπίμης, σιμετιδίνης, δεξαμεθαζόνης, φουροσεμίδης, γκανσικλοβίρης, ηπαρίνης, λοραζεπάμης, μεθυλοπρεδνιζολόνης, μετοχλωπραμίδης, μορφίνης, πιπερασιλλίνης, ταζοβακτάμης, ρανιτιδίνης και βανκομυσίνης. Η μεθοτρεξάτη, σε δόση 15-25 mg/ml είναι ασυμβίβαστη με χλωροπρομαζίνη και προμεθαζίνη.
6. Ανεπιθύμητες δράσεις
i. Αιματολογικές: Η μεθοτρεξάτη προκαλεί λευκοπενία, θρομβοκυττοπενία και αναιμία, με το μέγιστο της πτώσεως του αριθμού των κυττάρων, την 4η-7η ημέρα και σταδιακή, μερική αποκατάσταση, από τις επόμενες ημέρες. Στη συνέχεια, την 12-21 ημέρα παρατηρείται μια νέα πτώση, που αποκαθίσταται προοδευτικά μέχρι την 28η ημέρα.
ii. Γαστρεντερικές: Η ναυτία, οι έμετοι (που αντιμετωπίζονται εύκολα με συνήθη αντιεμετικά) και η διάρροια είναι συνήθεις.
iii. Ηπατικές: Μετά υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης, μπορεί να παρατηρηθεί οξεία ηπατική βλάβη, εκδηλούμενη με αύξηση της AST, συνήθως σε διάστημα 12 ωρών από της χορηγήσεως. Αντίθετα, η χρόνια αύξηση των τρανσαμινασών και η ηπατική ίνωση είναι σπάνιες, μετά από του στόματος χορήγηση μεθοτρεξάτης.
iv. Δερματικές: Δεν αποκλείεται να παρατηρηθούν ερυθήματα, φωτοευαισθησία, ουρτικάρια, αγγειίτιδες, αποχρωματισμός ή υπερχρωματισμός δέρματος κ. ά.
v. Νεφροί: Μπορεί να παρατηρηθεί νεφρική ανεπάρκεια που αποσοβείται με αλκαλοποίηση των ούρων και εντατική ενυδάτωση του ασθενούς.
vi. Αναπνευστικές: Πνευμονίτιδα, δύσπνοια και ελάττωση της PaO2 παρατηρούνται σπανιότερα, 96 ώρες μετά χορήγηση μεθοτρεξάτης. Τα κορτικοειδή ασκούν ευνοϊκή δράση στην υποστροφή των φαινομένων αυτών.
Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται, ακόμη, στη θεραπεία του επίμονου βρογχικού άσθματος, που επάγεται με ανοσολογικούς μηχανισμούς, αλλά προς το παρόν, τα αποτελέσματά της δεν έχουν διεγείρει τον ενθουσιασμό των κλινικών. Φαίνεται, πάντως, ότι επιφέρει σημαντική κλινική και εργαστηριακή βελτίωση, μετά συνεχή και παρατεταμένη χορήγηση, απολήγοντας στη δραστική μείωση των χορηγήσεων γλυκοκορτικοειδών.