Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Διαγνωστικοί και προγνωστικοί βιοδείκτες

Η ομάδα εργασίας του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (NIH) όρισε έναν βιοδείκτη ή βιολογικό δείκτη ως «ένα χαρακτηριστικό που μετράται αντικειμενικά και αξιολογείται ως δείκτης φυσιολογικών βιολογικών διεργασιών, παθογόνων διεργασιών ή φαρμακολογικών αποκρίσεων σε μια θεραπευτική παρέμβαση». Στο πλαίσιο των παροξύνσεων της ΧΑΠ, ο ρόλος των βιοδεικτών περιλαμβάνει διαφορετικούς τομείς. Μπορούν να εφαρμοστούν ως διαγνωστικό εργαλείο για την έγκαιρη ανίχνευση συμβάντων, ως εργαλεία σταδιοποίησης για την ταξινόμηση της σοβαρότητας της νόσου ή/και τον εντοπισμό σημαντικών υποομάδων, ως προγνωστικά εργαλεία για την πρόβλεψη κλινικά σημαντικών αποτελεσμάτων και, πιθανώς το πιο σημαντικό ως θεραπευτικά εργαλεία για την αναγνώριση των ενδείξεων θεραπείας και την παρακολούθηση απάντηση. Στην ιδανική περίπτωση, ένας βιοδείκτης για τις παροξύνσεις της ΧΑΠ συνδέεται μηχανικά με την οξεία έκρηξη φλεγμονής των αεραγωγών την οποία ανιχνεύει τόσο με υψηλή αρνητική όσο και με υψηλή θετική προγνωστική αξία. Θα πρέπει να τροποποιείται με τις υπάρχουσες θεραπευτικές παρεμβάσεις (θεραπεύσιμο χαρακτηριστικό) και χρησιμεύει ως υποκατάστατο τελικό σημείο για προγνωστικούς σκοπούς. Επιπλέον, για ευρεία κλινική εφαρμογή, ένας βιοδείκτης θα πρέπει να λαμβάνεται μη επεμβατικά, με υψηλή αναπαραγωγή και κατά προτίμηση διαθέσιμο με χαμηλό κόστος. Καθώς η καρδιακή τροπονίνη Τ καλύπτει τις περισσότερες από αυτές τις απαιτήσεις στο πλαίσιο του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, για πολλά χρόνια η πρόκληση στις παροξύνσεις της ΧΑΠ ήταν η αναζήτηση ενός βιοδείκτη εξίσου καλών επιδόσεων. Ωστόσο, φαίνεται γενικά αποδεκτό ότι, λόγω της ετερογένειας των παροξύνσεων, πιθανότατα δεν υπάρχει τέτοιος «σφαιρικός» δείκτης.

Από τη μελέτη Evaluation of COPD Logitudinally to Identify Predictice Surrogate End-points (ECLIPSE), μετά από 2138 ασθενείς με ΧΑΠ για 3 χρόνια, αποδείχθηκε ότι ο αριθμός προηγούμενων παροξύνσεων, ιστορικό καούρας ή παλινδρόμησης, εξαναγκασμένος όγκος εκπνοής σε 1 δευτερόλεπτο (FEV ₁ ) και η ποιότητα ζωής ήταν οι πιο σημαντικοί καθοριστικοί παράγοντες για την πρόβλεψη μελλοντικού κινδύνου έξαρσης. Είναι σημαντικό ότι αρκετοί βιοδείκτες αίματος, όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), το ινωδογόνο, η επιφανειοδραστική ουσία, οι κυτοκίνες, η διαφοροποίηση των λευκών αιμοσφαιρίων, δεν βελτίωσαν σημαντικά την πρόβλεψη κινδύνου όταν προσαρμόστηκε το ιστορικό παροξύνσεων. Μια πιο πρόσφατη εκτενής ανάλυση σε 119 βιοδείκτες αίματος από τη μελέτη COPD Genetic Epidemiology (COPDGene) και τη κοόρτη Subpopulations and Intermediate Outcome Measures in COPD (SPIROMICS) επιβεβαίωσε ότι οι δείκτες αίματος πρόσθεσαν ελάχιστα στην προγνωστική αξία των κλινικών συμμεταβλητών για παροξύνσεις.  Ένα συνοδευτικό άρθρο μάλιστα ανέφερε ότι η αναζήτηση ενός και μόνο βιοδείκτη αίματος με συχνότητα παροξύνσεων είχε φτάσει στο τέλος της. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πλειοψηφία των συμμετεχόντων σε αυτές τις μελέτες προέρχονταν από δευτεροβάθμια αναπνευστικά κέντρα. Σε 6574 άτομα με ΧΑΠ που εντοπίστηκαν σε μελέτες γενικού πληθυσμού στην Κοπεγχάγη, ταυτόχρονα αυξημένα επίπεδα CRP, ινωδογόνου και ολικού αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων συσχετίστηκαν με υψηλότερο κίνδυνο για παροξύνσεις, ιδιαίτερα στην κλινική υποομάδα ασθενών σε κίνδυνο λόγω ιστορικού παροξύνσεων ή ανεπαρκούς FEV ₁ . Επιπλέον, ένας ακριβής βιοδείκτης απεικόνισης εντοπίστηκε σε μια ανάλυση από τις μελέτες COPDGene και ECLIPSE. Ο λόγος της διαμέτρου της πνευμονικής αρτηρίας προς αυτή της αορτής που υπερβαίνει το ένα και υποδηλώνει πνευμονική υπέρταση συσχετίστηκε ανεξάρτητα με τριπλάσια αύξηση του κινδύνου παροξύνσεων. Φυσιολογικοί δείκτες, όπως η αυξημένη αναπνευστική αντίσταση, ήταν επίσης προγνωστικοί για μελλοντικές παροξύνσεις.

Όταν επικεντρώνονταν στον ρόλο των βιοδεικτών για την ανίχνευση μιας συνεχιζόμενης οξείας παρόξυνσης, ο Noell και συνεργάτες πραγματοποίησαν μια ανάλυση δικτύου πολλαπλών επιπέδων που περιελάμβανε βιοδείκτες αίματος και πτυέλων πάνω από έναν λεπτομερή κλινικό χαρακτηρισμό.  Όπως ήταν αναμενόμενο, ανακάλυψαν ότι ένας συνδυασμός αυξημένης CRP, ουδετερόφιλων και αυξημένων επιπέδων δύσπνοιας ήταν η καλύτερη ομάδα για να γίνει διάκριση μεταξύ οξείας έξαρσης και σταθερής κατάστασης. Το πιο σημαντικό, μια άλλη ομάδα που αξιολόγησε τη συσχέτιση των παροξύνσεων με τον τραυματισμό του πνευμονικού ιστού, έδειξε αλλοιωμένα κυκλοφορικά επίπεδα αρκετών βιοδεικτών ανανέωσης της αναπνευστικής εξωκυτταρικής μήτρας με διαγνωστική δυνατότητα, σε δύο ανεξάρτητες ομάδες ασθενών. Αυτοί οι βιοδείκτες, που συνδέονται μηχανιστικά με τραυματισμό πνευμονικού ιστού, μπορεί να είναι σε θέση να προσδιορίσουν εκείνα τα συμβάντα που σχετίζονται με μελλοντικό κίνδυνο κακών αποτελεσμάτων, αν και αυτό θα πρέπει να αξιολογηθεί περαιτέρω. Τέτοια πρότυπα βιοδεικτών τραυματισμού πνευμονικού ιστού έχουν τη δυνατότητα να φέρουν επανάσταση στη διαχείριση των παροξύνσεων με τον ίδιο τρόπο που η τροπονίνη έφερε επανάσταση στη διαχείριση του οξέος καρδιακού πόνου στο στήθος διαφοροποιώντας τα έμφραγμα του μυοκαρδίου από τα απλά επεισόδια στηθάγχης. Έχουν επίσης αξιολογηθεί 

  Είναι ενδιαφέρον ότι οι διερευνητικές μελέτες εντόπισαν διαφορές στα προφίλ της εκπνεόμενης αναπνοής ασθενών με ΧΑΠ κατά τη διάρκεια σταθερής κατάστασης της νόσου έναντι παροξύνσεων, υποδηλώνοντας έναν πιθανό διαγνωστικό ρόλο. Πολλά μεμονωμένα κλινικά χαρακτηριστικά και βαθμολογίες που βασίζονται σε πολλαπλά, ανεξάρτητα και σχετικά κλινικά χαρακτηριστικά έχουν επικυρωθεί για την πρόβλεψη των αποτελεσμάτων του οξέος συμβάντος. Ανάλογα με την έκβαση (εντός της νοσοκομειακής θνησιμότητας, της θνησιμότητας 90 ημερών μετά την έναρξη, της επανεισδοχής ή του χρόνου μέχρι το επόμενο συμβάν) διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά θα κυριαρχούν στο εργαλείο πρόβλεψης. Δυστυχώς, ο ευρωπαϊκός έλεγχος ΧΑΠ που περιελάμβανε κλινικά δεδομένα για περισσότερες από 13.000 εισαγωγές σε νοσοκομεία για παροξύνσεις δεν ήταν σε θέση να αξιολογήσει την προστιθέμενη αξία των βιοδεικτών αίματος ή πτυέλων κατά την πρόγνωση.  Ωστόσο, ορισμένες μονοκεντρικές μελέτες υπογραμμίζουν τη σημαντική προγνωστική αξία της ηωσινοπενίας, της οξιναιμίας και τους δείκτες καρδιακού αίματος τροπονίνη Τ και Ν-τερματικό(ΝΤ)-προ-εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο (NT-proBNP) όταν διορθώνονται για κλινικές συμμεταβλητές. Αρκετοί κυκλοφορικοί βιοδείκτες της μεταβολής της εξωκυτταρικής μήτρας βρέθηκαν πιο διαταραγμένοι σε σοβαρές, σε σύγκριση με μέτριες παροξύνσεις, υποδηλώνοντας μια πιθανή προγνωστική αξία.  Η νευρική αναπνευστική ορμή, ένας φυσιολογικός δείκτης, φαίνεται επίσης προγνωστικός της ανταπόκρισης στη θεραπεία και των μακροπρόθεσμων εκβάσεων των παροξύνσεων.  Για μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα σχετικά με τον προγνωστικό ρόλο των δεικτών αίματος ή πτυέλων που μετρώνται κατά την έναρξη των παροξύνσεων, το εξιτήριο ή το τέλος της ιατρικής παρέμβασης, απαιτούνται μεγαλύτερες πολυκεντρικές μελέτες.

Ένας πιθανός τρόπος διευκόλυνσης της ανακάλυψης βιοδεικτών στις παροξύνσεις ΧΑΠ θα μπορούσε να είναι ο καλύτερος εντοπισμός και ο χαρακτηρισμός των υποτύπων των παροξύνσεων. Η ταξινόμηση των παροξύνσεων με βάση τον αιτιολογικό τους παράγοντα, όπως βακτηριακές λοιμώξεις, ιογενείς λοιμώξεις ή ενισχυμένη φλεγμονή των αεραγωγών, φαίνεται να είναι η πιο ελπιδοφόρα ( σχήμα 1 ). Με μια αμερόληπτη ανάλυση συστάδων βασισμένη σε βιοδείκτες αίματος και πτυέλων, ο Bafadhel και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι παροξύνσεις της ίδιας αιτιολογίας (βακτήρια, ιοί, ενισχυμένη ηωσινοφιλική φλεγμονή ή μικροφλεγμονώδης) ασκούν παρόμοια φλεγμονώδη μοτίβα. Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες, αρκετές ομάδες διερευνούν τους μηχανισμούς και τους πιθανούς βιοδείκτες καθενός από αυτούς τους τύπους παροξύνσεων. Οι παροξύνσεις που προκαλούνται από βακτήρια, ιούς ή ενισχυμένη ηωσινοφιλική φλεγμονή συζητούνται παρακάτω.