Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

περιεχόμενα

εισαγωγή

Η Ιατρική P4

οι παθήσεις ως δίκτυα εκτροπών το φάσμα της νοσηρότητας καταλληλότητα της θεραπείας, επιλογή ασθενών χρόνος χορηγήσεως περιγραφή διαστρωματοποιημένη ιατρική εξατομικευμένη ιατρικ επακριβής ιατρική, precision medicine βιβλιογραφία εισαγωγή  Έχει, τελευταία, κατανοηθεί ότι γενετικοί παράγοντες διαδραματίζουν πρωτεύοντα ρόλο στην ανάπτυξη των συστηματικών, εξωπνευμονικών (&, &, &) και αναπνευστικών (&) παθήσεων, όπως η πνευμονία, το άσθμα, η ΧΑΠ, ο πνευμονικός καρκίνος και η Κυστική Ίνωση (&, &, &). Η αντίληψη της εξατομικευμένης ιατρικής και οι διαφορές της από τις παραδοσιακές θεραπείες έχει πρόσφατα ανασκοπηθεί από τον Hall (&). Η "διαστρωματοποιημένη" Ιατρική είναι νέο "παράδειγμα" θεραπείας καθώς βελτιστοποιείται η φαρμακευτική απόδοση με την αναγνώριση των ανταποκρινομένων, από τους μη, στα διάφορα θεραπευτικά σχήματα. Με την προσέγγιση αυτή θα προστατευτούν οι μη ανταποκρινόμενοι σε συγκεκριμένο θεραπευτικό σχήμα, από τις παρενέργειες αλυσιτελών θεραπειών, ενώ θα περισωθούν πόροι από το Σύστημα Υγείας, Η αντίληψη αυτή έχει αφετηρία τις γονιδιακές εκφράσεις των όγκων, που αναμένεται να ανταποκριθούν από τα αντίστοιχα, υψηλού κόστους και όχι άμοιρα σοβαρών παρενεργειών, χημειοθεραπευτικά σχήματα. ναγνωρίζεται ότι η αδρανοποίηση ενός εκλυτικού παράγοντος μπορεί να μην απολήξει σε απομείωση της εξελίξεως της παθήσεως επειδή άλλοι παράγοντες, που συνεπάγονται παρόμοιες συνέπειες, παραμένουν ενεργείς κι ενδεχομένως αναβαθμίζονται. Είναι, επίσης, δυνατόν να παρατηρηθεί αποτυχία λογικά στοχευμένων θεραπειών, ως αποτέλεσμα υπερβολών στις παθοφυσιολογικές διαπιστώσεις. Εναλλακτικά, το φάσμα  "υγεία-αρρώστια" μπορεί να ιδωθεί ως ένα δίκτυο, ελεύθερο κλίμακος. οι παθήσεις ως ελεύθερα κλίμακας δίκτυα εικόνα 1. δίκτυα ελεύθερα κλίμακος (βλέπε κείμενο) . Τα ελεύθερα κλίμακας δίκτυα "υφαίνονται" από πρωτεύοντες και δευτερεύοντες "κόμβους" που συνιστούν ένα σύνολο ποιοτήτων που χαρακτηρίζουν τη μορφολογία, την ανάπτυξη και τη συμπεριφορά κάθε οργανικού συνόλου (εδώ του οργανισμού). 'Εχει προταθεί ότι το δικτυο που αποτελεί το πολύπλοκο νοσογραφικό σύνολο μιας παθήσεως μπορεί να προσεγγιστεί σε διάφορα επίπεδα λεπτομέρειας, θυμίζοντας απ΄αυτή την σκοπιά, τα fractals, όπου κάθε στοιχείο μπορεί να εμφανιστεί με ολοένα περισσότερες λεπτομέρειες. Έτσι, μπορούμε να 'βλέπουμε' ένα περιγραφικό δίκτυο λίγων μεταβλητών, (π.χ., μείζονα και ελάσσονα κριτήρια μιας εκτροπής), όπου οι κόμβοι παριστούν οριζόμενες απαντήσεις του οργανισμού έναντι μιας βλαπτικής επιδράσεως (π.χ., στρατολόγηση ουδετεροφίλων, παραγωγή ουλώδους ιστού, ισιτική αναδιαμόρφωση κλπ) ως την αενάως αυξανόμενη πολυπλοκότητα, με την ανάμιξη δικτύων μεσολαβητών και ενδοκυττάριων διεργασιών. Τα δίκτυα αυτά εμφανίζουν χαρακτήρες "ελεύθερης κλίμακας" όπου οι κύριοι κόμβοι (δηλαδή οι θεραπευτικοί στόχοι) μπορεί να μην είναι κατ΄ανάγκη ορατοί (&, &). Τα ελεύθερης κλίμακας δίκτυα δεν είναι επιρρεπή στη βλαπτική επίδραση επειδή η πιθανότητα μιας αρνητικής παρεμβάσεως να έχει εκτεταμένο δυσμενές αποτέλεσμα σε μεγάλο αριθμό "κόμβων" είναι  μικρή. Επιπλέον, η διατάραξη της υγείας δεν συνεπάγεται υποχρεωτική 'ασθένεια' επειδή προσβάλλεται μόνο ένα μικρό τμήμα του δικτύου. Οι κόμβοι είναι, εν τούτοις, δυνατόν, να εντοπιστούν και να στοχοποιηθούν θεραπευτικά. Επιπροσθέτως, η βελτίωση μιας παθήσεως, με θεραπεία στοχεύσεως κάποιων επιλεγμένων κόμβων (παθολογοανατομικών ευρημάτων) του δικτύου είναι πιθανό να απευθύνεται σ ένα ή περισσότερους από τους κόμβους του δικτύου, αλλά δεν είναι πολύ πιθανό οι στοχευμένοι κόμβοι να αποτελούν κρίσιμους παράγοντες της παθήσεως. Τα κορτκοειδή, πχ., είναι πολυπαραγοντικοί αναστολείς πολλών 'κόμβων' του δικτύου της φλεγμονής, των οποίων ο ρόλος είναι να αδρανοποιούν τις φλεγμονώδεις εξελίξεις. Παρατηρούμε ότι τα κορτικοειδή δεν μπορούν να αντιμετωπίσουν, με την ίδια επιτυχία, κάθε στόχο και αποβαίνουν αναποτελεσματικά σε περιπτώσεις ουδετεροφιλικής φλεγμονής, όπως σε διάφορους φαινότυπους της ΧΑΠ, ενώ σε άλλους (ηωσινοφιλική φλεγμονή) είναι δραστικότερα (&). Επιπλέον, δεν υπάρχει επιβεβαίωση ότι ένα στοιχείο που συμπεριφέρεται ως κρίσιμος κόμβος σ΄ένα δίκτυο, μπορεί να έχει την ίδια ισχύ σ΄ένα άλλο. Άλλοι κρίσιμοι κόμβοι αφορούν τις κυτταροκίνες της φλεγμονής, όπως η IL1 και η TNFα και, πράγματι, η θεραπευτική στοχοποίηση του TNFa είναι άκρως αποτελεσματική σε μερικές φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως η ρευματοειδής αρθρίτις, οι φλεγμονώδεις εντεροπάθειες, και η ψωρίαση, αλλά έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματικά σε άλλες καταστάσεις, στις οποίες θα αναμενόταν ικανή θεραπευτική απόδοση, όπως οι αγγειΐτιδες και η ΧΑΠ (&, &).  η Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια ως δίκτυο ελεύθερης κλίμακος Στην παραπάνω εικόνα (Augusti, Jun 2013), η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια δεν ορίζεται πλέον, μόνο ως μείωση του FEV1, με βάση την αντίληψη μειζόνων και ελασσόνων διαγνωστικών κριτηρίων, όπως στην μέχρι τώρα εποχή της Ιατρικής που εισήγαγε ο sir William Osler (1849-1919),  προκειμένου να διευκολύνει την ιατρική σκέψη σε γνώριμες καρτεσιανές διατάξεις σκέψεως,αλλά σε διατάξεις διαστρωματοποιημένης Ιατρικής, δηλαδή Ιατρικής βασισμένη σε φαινότυπους παθήσεων (εικ 2), που μπορούν να προσπελαστούν με τη βοήθεια, ισχυρών υπολογιστικών συστημάτων. Κάθε 'πληροφορία' από το γονιδίωμα, τον φαινότυπο, τους βιοδείκτες, τις περιβαλλοντικές επιδράσεις και τις επιδράσεις της τυχαιότητας είναι χρήσιμη για τη διαμόρφωση, τόσο διαφορετικών παθολογικών τύπων, όσων σχεδόν είναι και ο επιπολασμός της παθήσεως. Ο φαινότυπος αντιτίθεται στο γενότυπο, που είναι το άθροισμα των σύμφυτων 'οδηγιών' της διαμορφώσεώς του, ανεξάρτητα, εάν αυτές οι οδηγίες τηρήθηκαν ή παρακάμφθηκαν (&, &). Η εξατομικευμένη Ιατρική αποβλέπει σε μια διαστρωματοποιημένη θεραπεία (&), αν και υπάρχουν ουσιώδεις διαφορές στους όρους αυτούς (&). Κατ' αυτή, η πιθανότητα να ταυτοποιούνται ασθενείς, με τη χρήση βιοδεικτών, οι οποίοι αναμένονται να ωφεληθούν περισσότερο ή να βιώσουν λιγότερες παρενέργειες από τη χορήγηση μιας συγκεκριμένης θεραπείας κι, επομένως, να αντιστοιχισθεί καλύτερα ο φαινότυπος με τη θεραπεία, αναμένεται να έχει καλύτερο αποτέλεσμα τόσο σε επίπεδο κλινικής ευπραξίας, όσο και στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών επιλογών και διαγνωστικών δοκιμασιών.  Το φάσμα της νοσηρότητας Αναγνωρίζουμε, προοδευτικά επακριβέστερα, ότι η διατήρηση της 'υγείας' είναι μια ιδιαίτερα πολύπλοκη διαδικασία. Ενώ απειρία ενδογενών και εξωγενών παραγόντων ωθούν τον κάθε οργανισμό να αποκλείνει από την κατάσταση της 'υγείας', επμεβαίνουν πληθώρα πολύπλοκων και ευέλικτων αμυντικών μηχανισμών, που αποβλέπουν στην αποκατάσταση της βλάβης και τη λειτουργική επιδιόρθωση και αναδιαμόρφωση των ιστών, έτσι, ώστε, η λοιμογόνος δράση του συγκεκριμένου παράγοντος να εξουδετερωθεί.  εικόνα 1. (A, B). Η ενεργή διατήρηση σταθεροποιημένης καταστάσεως. Η εκτροπή της υγείας δεν συντελείται απλά επειδή τα νοσογόνα ερεθίσματα δεν καταστέλλονται. Η διατήρηση της υγείας προϋποθέτει συνεχείς ενεργείς αντεπιδράσεις πολλαπλών συστημάτων προκειμένου να ανταποκριθούν κατάλληλα σε μια αναρίθμητη ποικιλία επιβουλών έναντι της φυσιολογικής ιστικής αρχιτεκτονικής και λειτουργίας. Η χρόνια πάθηση, από την άλλη πλευρά, παριστά μια άλλη διαμορφωμένη κατάσταση ισορροπίας, που διατηρείται με εντατική ενεργό δραστηριότητα. Στις χρόνιες παθήσεις, τα συστήματα, των οποίων ο ρόλος είναι να εξουδετερώνουν επιβουλές και να αποκαθιστούν βλάβες, μπορεί να δρουν ώστε να επιβραδύνουν σημαντικά την εξέλιξη της παθήσεως. Όχι σπάνια, εν τούτοις, οι διαδικασίες, που έχουν ως αποστολή την αποκατάσταση/διατήρηση της υγείας, μπορεί να δρουν είτε με εσφαλμένη ένταση ή με εσφαλμένο τρόπο και να απολήγουν στη διατήρηση ή και την επιδείνωση της καταστάσεως. Επιπλέον, η  φυσική κυτταρική αποκατάσταση αποσκοπεί στην ανανέωση των κυτταρικών ιστών, για την οποία απαιτείται κατανάλωση ενέργειας, για την οποία ανακύπτουν περιορισμοί, χρειάζονται μεταλλάξεις και παράγονται ιστικές βλάβες.  Για την εμφάνιση μιας διαταραχής, της οποίας η έκβαση είναι η πρόκληση μιας παθήσεως, προϋποτίθεται η δράση μιας τάσεως και η ατυχής συγκυρία. Στην εικόνα 1Α, διακρίνονται οι αντιτιθέμες τάσεις, της προκλήσεως μιας εκτροπής (λοιμώξεως) και της τάσεως διατηρήσεως της ακεραιότητας (ανοσία). Έτσι, η εγκατάσταση μιας παθολογικής εκτροπής προϋποθέτει μια ενεργή δράση (π.χ., λοιμογόνος δύναμη μικροβίων) και την αντιτιθέμενη δράση των αμυντικών/επουλωτικών μηχανισμών. Εάν  η υγεία είναι μια συνθήκη ισορροπίας, το ίδιο πρέπει να ισχύει και για την αρρώστεια. Η παραδοχή αυτή συνεπάγεται την ανάδυση τριών υποθέσεων: Κατ΄αρχήν, το αίτιο που προκαλεί μια πάθηση δεν είναι απαραίτητο να υπάρχει, όταν εντοπισθεί η πάθηση. Ως παράδειγμα μπορεί να αναφερθεί η νεφρική ανεπάρκεια, που είναι απότοκη ενός νεφροτοξικού φαρμάκου ή το ARDS μετά εισπνοή τοξικών ουσιών ή η ΧΑΠ, δευτεροπαθής στην προηγηθείσα μακροπερίοδη καπνιστική συνήθεια. Η ιστική βλάβη, που προκαλείται από μια αφορμή, μπορεί να απολήξει στην απελευθέρωση αυτοαντισωμάτων, τα οποία, ακολούθως αποτελούν στόχο προσαρμοστικών μηχανισμών, με αποτέλεσμα τις αυτοάνοσες παθήσεις (&). Οι μηχανισμοί αυτοί έχουν, πρόσφατα, επιβεβαιωθεί στην παθογένεια της ΧΑΠ (&, &).  Η 2η υπόθεση που πρέπει να διερευνηθεί είναι ότι οι ενεργείς εξελίξεις εμπλέκονται στη διαμόρφωση μιας νέας νοσηρής καταστάσεως, που μπορεί να είναι αποτέλεσμα αποπροσανατολισμένης διαδικασίας, με την οποία ειχειρείται η αποκατάσταση της υγείας, η οποία, ασφαλώς απολήγει στην παράταση της νοσηρότητας. Εναλλακτικά, οι προβλεπόμενες διαδικασίες για την αποκατάσταση της ομαλότητας μπορεί να αποδεικνύονται ανεπαρκείς για την αποστολή τους, αλλά να δρουν -αποφασιστικά- προκειμένου να διατηρηθεί η νοσηρή εκτροπή στο ηπιότερο δυνατό επίπεδο (εικόνα 1Β). Με την τρίτη υπόθεση, πολυεπίπεδες διαδικασίες, όλες τελούν υπό συνεχή δράση, ώστε να διατηρηθεί το status quo (όποιο κι αν είναι, υγεία ή πάθηση). Αν και ως ασθένεια μπορούμε να ορίσουμε την αποδιοργάνωση ενός πρότερον υγιούς οργανισμού, στην πραγματικότητα, διατηρείται ένα επίπεδο οργανώσεως, για το οποίο απαιτείται ενεργός συντήρηση. η κατάλληλη θεραπεία, στον κατάλληλο ασθενή, τον κατάλληλο χρόνο Η αντίληψη της διαστρωματοποιήσεως της θεραπείας, ανάλογα με τις ιδιαιτερότητες κάθε ασθενούς, δεν είναι καινοφανής, καθώς, αποτελεί στόχο προβληματισμού ήδη από την αρχαιότητα. Ο Ιπποκράτης (460-377πΧ.) είχε σχολιάσει το διαφορετικό τρόπο, με τον οποίο οι ασθενείς συμπεριφέρονται έναντι των διαφόρων θεραπευτικών παρεμβάσεων (&), αλλά, 25 αιώνες αργότερα, δεν έχουν επιτευθχεί σημαντικές πρόοδοι στην αντίληψη της εξατομικευμένης Ιατρικής, παρ΄όλο ότι η μοριακή και γενετική επιστήμη έχουν εισφέρει σημαντικά, ώστε να κατανοηθεί ότι η διάγνωση, η θεραπεία και η πρόληψη βασίζονται στη γενετική και μοιριακή δόμηση του κάθε ατόμου, όπως ενδέχεται να μεταβάλλεται από το περιβάλλον και την τυχαιότητα. Μεταξύ των σημαντικοτέρων δυσκολιών ήταν η μεταφορά των γενετικών και μοιριακών δεδομένων στην καθημερινή κλινική άσκηση της Ιατρικής, και στην απαγκίστρωση από την αντίληψη ότι τα βιολογικά φαινόμενα κινούνται σε καρτεσιανά διαγράμματα. Υπό την αντίληψη αυτή, κάθε παθολογική εκτροπή αναγνωρίζεται, από μικρό αριθμό μειζόνων και ελάσσονων διαγνωστικών κριτηρίων, που, συνήθως, αποτελούν αυθαίρετες αποκλίσεις "συνοδευτικών δοκιμασιών", κλινικών χαρακτηριστικών ή βιοχημικών βιοδεικτών, όλα εκ των οποίων κινούνται σε περιορισμένα επίπεδα ευαισθησίας και ειδικότητας. Ήδη από το 1998, είχε αρχίσει να αναγνωρίζεται ότι η θεραπεία του κάθε ασθενούς πρέπει να εξατομικεύεται, και αυτό επιχειρείται να προωθηθεί με αναφορά στους φαινότυπους των παθολογικών εκτροπών (&). Την πρώτη αναφορά του όρου, "εξατομικευμένη θεραπεία" συναντήσαμε στο ομώνυμο σύγγραμμα του Jain KK (2009). Μπορεί να οριστεί ως θεραπεία που σχεδιάζεται στη βάση ενός εξαιρετικά εκτεταμένου καταλόγου πληροφοριών και μετρήσεων, που όλες συνιστούν ένα πολυδαίδαλο δίκτυο ιδιαιτεροτήτων, που μπορούν μόνο να τύχουν χρήσιμης διαχεiρίσεως, μέσω τεχνολογικών συστημάτων υψηλής αποδόσεως, όπως οι βιοϋπολογιστές (&)  έαν εννοηθούν ως δίκτυα ελεύθερα κλίμακος (&), δηλαδή με τη βοήθεια εκτεταμένων υπολογιστικών συστημάτων. περιγραφή Είναι γνωστό ότι το πλείστον των θεραπειών συνταγογραφούνται εμπειρικά. Μερικά σκευάσματα δρουν επί σχεδόν όλων των ασθενών, όπως τα μη στεροειδή-αντιφλεγμονώδη, για την ανακούφιση από τον πόνο, οι αναστολείς αντλίας πρωτονόων, για τη ΓΟΠ, και το Gardasil ηγια τον ιό του ανθρωπίνου παπιλώματος, αλλά για άλλα, όπως η σατολόλη για την κολπική μαρμαρυγή, τα εισπνεόμενα στεροειδή για φαινότυπους ΧΑΠ, δεν έχουν ενιαία δράση, ενώ δεν είναι δυνατή η ταυτοποίηση εκείνων που θα ωφεληθούν από τους άλλους που βλαφτούν. Στις περιπτώσεις αυτές, συνήθως χορηγούνται  συνδυασμοί φαρμάκων, όπως β-αποκλειστές και αναστολεέις διαύλων Ca++ ή β2-διεγέρτες και αντιχολινεργικά, για μορφές ΧΑΠ, με σκοπό την επίτευξη κλινικά αξιόλογου αποτελέσματος. Εναλλακτικά, η αντιστοίχιση των φαινότυπων των παθήσεων με τα θεραπευτικά σχήματα θα μπορούσε να εισέφερε καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα, υπό όρους μεγαλύτερης ασφάλειας. Στα όρια αυτής της αντιστοιχίσεως, συναντιέται η εξατομικευμένη ιατρική, με την οποία προτείνονται θεραπείες, που συμμορφώνονται στις σύμφυτες ιδιαιτερότητες της παθολογικής εκτροπής που διαπιστώνεται σε κάθε ασθενή. Ως λιγότερο ακραία παραδείγματα της σημασίας της αντιστοιχίσεως της θεραπείας προς τις ιδιαιτερότητες της παθήσεως κάθε ασθενούς, θα μπορούσαν να αναφερθούν περιπτπώσεις, κατά τις οποίες ένας ειδικός βιοδείκτης μπορεί να διακρίνει εκείνους τους ασθενεις με μια συγκεκριμένη πάθηση που πρόκειται να επωφεληθούν από μια θεραπεία, π.χ., τη διαλείπουσα χορήγηση κινολόνης σε αποφρακτικούς ασθενείς με "καθ΄έξιν" παροξύνσεις. Ως γενότυπος ορίζεται το σύνολο των "οδηγιών" ενός οργανισμού για την δημιουργία, την ανάπτυξη και τη συμπεριφορά του, ανεξάρτητα εάν οι οδηγίες αυτές τηρήθηκαν ή παρακάμφθηκαν, προς διαμόρφωση του φαινοτύπου του. Στην μετάβαση από τον γενότυπο στο φαινότυπο παρεμβάλλεται η "τυχαιότητα", απρόβλεπτα γεγονότα ή επιδράσεις του περιβάλλοντος. Ένας αναστολέας της κινάσης τυροσίνης χρησιμοποιείται, π.χ., για να διακρίνει ασθενείς με μυελοειδή λευχαιμία, που αναμένεται να απαντήσουν θετικά στη μεσυλική ιματινίβη (Clivec)    Εικόνα 1. το μόριο ιματινίβης Έτσι, πέρα από τον γενότυπο, διάφροι βιοδείκτες ή κλινικές παρατηρήσεις χρησιμοποιούνται προκειμένου να διακριθεί μια υποομάδα ασθενών με ιδιαίτερες θεραπευτικές απαιτήσεις. Ως κλινικοί βιοδείκτες θεωρούνται εκφράσεις γονιδίων, πρωτεΐνες, πρωτεομικά πρότυπα, metabonomics, ιστολογικά ή απεικονιστικά ευρήματα, ακόμη και ιατρικές απρατηρήσεις ή και παρατηρήσεις του ίδιου του ασθενούς. Έτσι, ο βιοδείκτης δεν έλεκι τη σημασία του από τη χρησιμοποιούμενη τεχνολογία, αλλά μάλλον από την αξιοπιστία και την  προγνωστική του ικανότητα να διαφοροποιεί υποομάδες ασθενών με το ίδιο νοσογραφικό πρότυπο.    Πιστεύεται ότι η εξατομικευμένη ιατρική παριστά το ένα άκρο ενός "συνεχούς" μιας θεραπευτικής παρεμβάσεως, με το άλλο άκρο του συνεχούς να εκπροσωπείται από την εμπειρική θεραπεία, ενώ μεταξύ των δύο άκρων του συνεχούς κείται η διαστρωματωμένη ιατρική.   εικόνα 2. Θεραπευτικό φάσμα. Δεν υπάρχουν σταθερά όρια μεταξύ των τριών τύπων θεραπείας., αλλά η εμπειρική θεραπεία διαμορφώνεται σε διαστρωμένη, με την ανακάλυψη βιοδεικτών με διαχωριστική ικανότητα και προγνωστική ισχύ διακρίσεως υποομάδων ασθενών με διαφορετική συμπεριφορά έναντι μιας συγκεκριμένης νθεραπευτικής αγωγής (θεραπεία/παρενέργειες).  η διαστρωματοποιημένη ιατρική Η διαδρομή από την εμπειρική προς την διαστρωματωμένη και, ενδεχομένως, εξατομικευμένη ιατρική είναι κοπιώδης και βασίζεται σε προσεκτική καταγραφή κάθε συμπτώματος, σημείου, βιοχημικής απεικονιστικής εξετάσεως, κάθε πληροφορίας από το ιστορικό, τον γενότυπο και το περιβάλον του ασθενούς, προς συγκέντρωση ενός τεράστιου όγκου δεδομένων, που μπορεί να διαχειριστεί μόνο με τη βοήθεια της ψηφιακής τεχνολογίας. Ακόμη δυσχερέστερη καθίσταται η μετάβαση σε εξελιγμένες μορφές θεραπείας από την έλειψη ικανού αριθμού βιοδεικτών, τις δυσνοήσεις των υποκείμενων παθολογοανατομικών, παθολοφυσιολογικών, φαρμακολογικών και βιοχημικών μηχανισμών που διέπουν τις παθήσεις, την εξέλιξή τους και την απάντηση στη θεραπεία. Είναι προφανές ότι οι έρευνα πρέπει να εντατικοποιηθεί, καθώς επιβεβαιώνετια ότι η καλύτερη κατανόηση της παθολογικής εκτροπής και η συμπλήρωση του νοσογραφικού προτύποδιευκολύνει τη θεραπευτική ομαδοποίηση. Χωρίς τη διάθεση κλινικών βιοδεικτών, δεν μπορεί να εξατομικευτεί η θεραπεία, επειδή δεν είναι δυνατή η ομαδοποίηση των ασθενών και η συχέτισή τους με ένα από τα πολλά διαθέσιμα θεραπευτικά προγράμματα. Για την πνευμονία κοινότητας, π.χ., η θεραπεία παραμένει εμπερική, αν δεν ληφθούν υπ΄όψη "καινοφανείς" βιοδείκτες, όπως η ενδημία σε Ιδρύματα κλειστής ή ανοικτής περιθάψεως, η εργασία σε νοσηλευτικά ιδρύματα, τα απεικονιστικά ευρήματα, το ιστορικό προηγούμενων λοιμώξεων κλπ (&, &). Όσο τ ιατρικός φάκελλος του ασθενούς "εμπλουτίζεται" με δεδομένα, περιβαλλοντικά, ατομικού αναμνηστικού, από την κλινική εξέταση, τον εργαστηριακό έλεγχο και το γενότυπο, τόσο περισσότερο ευχερής είναι η ομαδοποιήσή του σε μια κατηγορία ασθενών με "πνευμονία" και επιτυχέστερη, ασφαλέστερη και οριστικότερη ή θεραπεία του. Η μέχρι τώρα παραγωγή της φαρμακευτικής έρευνας αφορούσε σε φάρμακα, απευθυνόμενα γενικά σε ευρύτερα "νοσογραφικά πρότυπα", όπως τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, τα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά κλπ. Μερικά από τα φάρμακα αυτά, εν τούτοις, δεν αποδίδουν τα αναμενόμενα αποτελέσματα σε κατηγορίες ασθενών για τη θεραπεία των οποίων χορηγούνται, όπως π.χ., η χορήγηση των αναστολέων επαναρροφήσεως σεροτονίνης για τη θεραπεία της καταθλίψεως (&). η εξατομικευμένη ιατρική στην πνευμονολογία Από την πνευμονολογία, μπορούν να αναφερθούν πολλά παραδείγματα προαγωγής της θεραπείας σε σύγχρονες μορφές διαστρωματοποιημένης-προς-εξατομικευμένης θεραπείας. Μεταξύ αυτών, η πνευμονία, το άσθμα, η ΧΑΠ, ο πνευμονικός καρκίνος και η ΚΙ). Στο σχήμα φαίνεται η επίδραση της παρεμβάσεως της εισαγωγής νέων θεραπειών στην επιβίωση των ασεθνών με ΚΙ. βιβλιογραφία 1. Μαθιουδάκης ΓΑ και Μαθιουδάκης ΑΓ (2014). Οι φαινότυποι της χρόνιας αποφρσακτικής πνευμονοπάθειας. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής. υπό δημοσίευση. 2. Ordovas, J. M. & Mooser, V. B. The APOE locus and the pharmacogenetics of lipid response. Genetics and molecular biology. Curr. Opin. Lipidol. 2002, 13: 113–117 3. Sigal LH. Basic science for the clinician 42: Handling the corpses: apoptosis,necrosis, nucleosomes and (quite possibly) the immunopathogenesis of SLE. J Clin Rheumatol 2007, 13:44–8 4. Haslett C. Granulocyte apoptosis and inflammatory disease. Br Med Bull1997,53:669–83. 5. Feldmann M , Pusey CD. Is there a role for TNF-alpha in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis ? Lessons from other chronic inflammatory diseases. J Am Soc Nephrol 2006, 17:1243–52 6. Rennard SI , Fogarty C, Kelsen S, et al  The safety and efficacy of infliximab in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007, 175 :926–34 7. Sabroe I , Dockrell DH, Vogel SN, et al Identifying and hurdling obstacles to translational research.Nat Rev Immunol 2007; 7 :77–82. 20 8. Sabroe I , Parker LC, Dockrell DH, et al  Pulmonary perspective: targeting the networks that underpin contiguous immunity in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175 :306–1 9. Augusti A. Phenotypes and disease characterization in Chronic Obstructive Pulmonary Diesease. Ann Am Thorac Soc 2013, 10(S125-130)