Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

περιεχόμενα

εισαγωγή

βιοσύνθεση

παράγωγα αραχιδονικού οξέος

δράση των λιπιδικών μεσολαβητών

-Οι λιπιδικοί μεσολαβητές στις αναπνευστικές παθήσεις και την ομοιοστασία

-θεραπευτικές στρατηγικές

-ομοιότητες , διαφορές και ανεπιδράσεις λιπιδικών και πεπτιδικών μεσολαβητών 

συμπεράσματα

εισαγωγή

 Οι λιπιδικοί μεσολαβητές, ΛΜ, συνιστούν μια οικογένεια προϊόντων, που παράγονται από την ενζυματική υδρόλυση λιπιδίων. Τα προϊόντα αυτά δρουν, σε συγκεντρώσεις νανομορίων, μέσω υποδοχέων προς πρόκληση ευρέως φάσματος βιολογικών δράσεων. Ο γνωστότερος όλων είναι ο παράγων ενεργοποιήσεως αιμοπεταλίων και τα εικοσανοειδή, όπως επίσης και οι οξυγονωθέντες μεταβλίτες, στους οποίους περιλαμβάνονται τα προστανοειδή, τα λευκοτριένια και οι λιποξίνες. τα μόρια αυτά συντίθενται και εκκρίνονται εντόςλεπτών επί διεγέρσεως των αγωνιστών τους από όλα σχεδόν τα κύτταρα του μυελού των οστών και των πνευμόνων, και εκδηλώνουν εξωκρινείς και παρακρινείς δράσεις που επηρεάζουν σχεδόν κάθε πιθανή κατηγορία βιολογικών φαινομένων. Η σύνθεση των ΛΜ ρυθμίζεται από, και μεσολαβεί πολλές από τις δράσεις των, πολυπεπτιδίων όπως οι ορμόνες όπως οι ορμόνες και οι κυτοκίνες. Λόγω των διαφορετικών τους δράσεων οι ΛΜ, εμπλέκονται σε πληθώρα πνευμονοπαθειών, όπως το άσθμα, οι διάμεσες πνευμονοπάθειες, οι πνευμονικές αγγειοπάθειες, και η οξεία πνευμονική βλάβη. Προοδευτικά, αναγνωρίζεται, επίσης, ότι εμπλέκονται στις διαδικασίες ομοιοστάσεως και στους προσταστευτικούς μηχανισμούς όπως η σύμφυτη ανοσία. Πιστεύεται ότι στις παθολογικές εκτροπές εγκαθίσταται υπερπαραγωγή των παθογόνων ΛΜ και ένδεια των προστατευτικών. Ποικιλία φαρμακολογικών παραγόντων που αποκλείουν είτε τη σύνθεση ή τους ειδικούς τους υποδοχείς, διατίθενται στην κλινική πράξη, ενώ αναμένονται νέες θεραπευτικές εφαρμογές.  

Οι ενώσεις αυτές παρ΄όλο ότι περιγράφονται για την ικανότητά τους να εκλύουν βιολογικές αντιδράσεις, όπως σύσπαση των λείων μυϊκών ινών, οίδημα. και συγκέντρωση αιμοπεταλίων, αναγνωρίζονται, επιπλέον, για την εμπλοκή τους σε βιοδράσεις, όπως η φλεγμονή και οι ανοσοαπαντήσεις, οι ιστική αναδιαμόρφωση και η καρκινογένεση. Στην πραγματικότητα, μπορεί δύσκολα να εντοπιστεί μια  βιολογικήή ιατρική δράση που να μην εμπλέκονται. Οι πνεύμονες είναι μια σημαντιή πηγή απραγωγή, αλλά και στόχος για τους ΛΜ.  Η παραγωγή και η πνευμονική βιολογία των προσταγλανδινών, PGs, LTs, λιποξίνες και PAF αναπτύσσονται σε άλλα λήμματα στο Θεματολόγιο.   

βιοσύνθεση

Η σύνθεση τόσο των PAF και τοων εικοσανοειδών άρχεται με ένα ενζυματικό βήμα, την απολοιφή από το αρχιδονικό οξύ ή άλλα ακόρεστα λπαρά οξέα, στη θέση sn-2 της μεμβράνης φωσφολιπιδίων, με τη δράση τους ενζύμου φωσφολιπάση Α2 (βλέπε εικόνα 1). Η δράση αυτή ενεργοποιείται από του κυτταρικούς αγωνιστές, που δρουν μέσω της γενέσεως των δεύτερων μεσολαβητών. Έχουν ταυτοποιηθεί περισσότερα από 15 διαφορετικά είδη φωσφλιπάσης Α2, που διαφέρουν ως προς την κυτταρική τους θέση και τα βιοχημικά τους χαρακτηριστικά. Εκτός από την παρουσία της φωσφολιπάσης Α2, για την μετατροπή του αραχιδονικού οξέος , ΑΑ, σε εικοσανοειδή, σημασία έχει, επίσης η διαθεσιμότητα του αραχιδονικού οξεός μεταξύ των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, εστεροποιημένων στην sn-2 θέση των φωσφολιπιδίων. Αυτό μπορεί να διαφέρει από κύτταρο σε κύτταρο. Η μετστροπή εξαρτάται, επίσης, από την καθημερινή δίαιτα, καθώς η λήψη ροφής, πλούσιας σε n-3 λιπαρά (ψάρια, έλαια) όπως το εικοσιπεντανοϊκό και δοκοσαεξανοϊκό οξέα απολήγουν σε μείωση του περιεχομένου ΑΑ στα διαθέσιμα φωσφολιίδια και στην αντίστοιχη μείωση της συνθέσεως των βιοδρταστικών εικοσανοειδών. 

η δράση των ΛΜ

 Ήδη αναγνωρίζεται ότι οι ΛΜ εμπλέκοντααι στο σύνολο των βιολογικών δράσεων που εκτίνονται από το 'μακρο'-επίπεδο της συσπάσεως των λείων μυϊκών ινλών, μέχρι σταθερότερων ενδοκυττάριων εξελίξεων, όπως η αντιγραφή και η ρλυθμιση αναπτύξεως. Οι δράσεςι του στο αναπνευστικό καταχωρούνται στον πίνακα 1. 

 Πολλοί απ΄αυτούς τους μεολαβητές εμφανίζουν επικάλυψη των βιολογικών τους δράση. Π.χ., οοι PGD2, TXA2, cysLTs και ο PAF προκαλούν βρογχόσπασμο,, ενώ οι PGD2, PAF, LTB4, και οι cysLTs προάγουν τη στρατολόγηση λευκοκυττάρων. Η PGE2, και άλλα παράγωγα του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος, εμφανιζουν συναφείς εξαρτήσεις. Π.χ., η pGE2 μπορεί να προάγει ή να αναστείλει  την παραγωγή προφλεγνοβωδών κυτοκινών, όπως και της συγκέντρωση λευκοκυττάρων από τα αγγειακά πρέμνα. Αυτό μπορεί να αντανακλά, τουλάχιστον εν μέρει, τους ρόλους διακριτών υποδοχέων ΕΡ σε διάφορα κύτταρα ή καταστάσεις. Μερικά από τα μόρια αυτά ανταγωνίζονται ή αντιτίθενται στη δράση άλλων. Μια παρόμοια ying-yang σχέση διευκρινίζεται από τη σχέση των λευκοτριενίων προς τις προσταγλανδίνες, καθώς, πχ.. τα λυκοτριένια γενικά, επάγουν την ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων, προκαλούν βρογχόσπασμο και ίνωση, ενώ οι προσταγλανδίνες την αναστέλλουν και προκαλούν βρογχοσιαστολή και αναστέλλουν την ίνωση.

οι ΛΜ στις αναπνευστικές παθήσεις και την ομοιοστασία  

 Ο καθορισμός ότι ένας μεσολαβητής εμπλέκεται στην παθογένεια μιας παθήσεως βασίζεται σε 3 κριτήρια: [1] ταυτοποιείται σε κατάλληλα δείγματα υγρών του σώματος ή ιστών ή μπορεί να συντεθεί από σχετικά κύτταρα, [2] η εφαρμογή του σε πειραματικά υλικά, άνθρωπος, ζώα, όργανα, ιστοί, κύτταρα, αναπαράγουν τι=α παθοφυσιολογικά ευρήματα της παθήσεως και, [3] ο ανταγωνισμός ή αναστολή του από φαρμακολογικούς, ανοσολογικούς ή γενετικούς παράγοντες εξασθενεί τις εκδηλώσεις της παθήσεως. Με τα κριτήρια αυτά, οι ΛΜ έχουν ταυτοποιηθεί ότι εμπλέκονται σε πληθώρα αναπνευστικών παθήσεων, μερικές από τις οποίες καταχωρούνται στον πίνακα 2.

 Η σχέση άσθματος και λευκοτριενίων είναι η σταθερότερη μεταξύ όλων όσων έχουν εντοπισθεί και το ίδιο φαίνεται να συμβαίνει και με τη ΧΑΠ, την οξεία πνευμονική κάκωση, και τις διάμεσες πνευμονοπάθειες. Παρομοίως, δυνητικό ρόλο φαίνεται ότι έχου οι PGD2 στο άσθμα και τα λευκοτριένια και η PGE2 την καρκινογένεση. Πρόσφατα, έχει, επίσης, αναγνωρισθεί ο ρόλοςτων μορίων αυτών στην ομοιοστασία του οργανισμού, όπως ο προστατευτικός ρόλος της PGI2, στην πνευμονικη αγγειακή κοίτη, της PGE2, και των λιποξινών στο άσθμα, της PGE2 στην πνευμονική ίνωση και των λευκοριενίων στην αντιμικροβιακή άμυνα.

Υπάρχει η τάση, οι διάφορες παθήσεις να χαρακτηρίζονται όχι μόνο με την υπερπαραγωγή βλαπτικών, συσταλτικών, προφλεγμονικών  παραγόντων, όπως τα λευκοτριένια, η PGD2, και ο PAF, αλλά επίσης από την ένδεια των προστατευτικών, χαλαρωτικών και αντιφλεγμονικών παραγόντων, όπως οι  PGE2, PGI2, και οι λιποξίνες.  

Παρ΄όλο ότι παθολογικές καταστάσεις, απότοκες ανεπάρκειας προστατευτικών ΛΜ δεν έχουν με ακρίβεια αναγνωρισθεί, καταγράφονται 'παραδείγματα' ελλειπούς συνθέσεως PGI2, επί πρωτοπαθούς πνευμονικής υπερτάσεως, των λιποξινών στο άσθμα, και της PGe2, στην πνευμονική ίνωση. Σημειώνεται ότι, η προφλεγμονική δρά΄σση των λευκοτριενίων π΄ρπεπει να ελ=κλαμβάνεται ως προστστετική, μάλλον, παρά ως βλαπτική από την άποψη της αντιμικροβιακής άμυνας. Έχει γνωστεί η μείωση της κανότητας βιοσυνθέσεως λευκοτριενίων συνδέεται με αυξημένη επηρρέπεια στις λοιμώξεις, όπως συμβαίνει στις λοιμώξεις HIV και τη δυσθρεψία. Κατά παρόμοιο τρόπο,οι αντιφλεγμονικές δράσεις της PGE2, μπορεί να εκλαμβάνονται ως ζημιογόνες για την αντιμικροβιακή άμυνα του οργανισμού, αλλά η αυξημένη επηρρέπεια στις λοιμώξεις μπορεί αν θεωρηθεί ως αποτέλεσμα υπερπαραγωγής PGE2, όπως απρατηρείται στον καρκίνο και το γήρας. 

θεραπευτικές στρατηγικές, μέσω μεταβολών της συνθέσεως ή της δράσεως των λιπιδικών μεσολαβητών

Δεδομένης της παθοφυσιιολογικής σημασίας των ΛΜ, αναγνωρίζονται θεραπευτικές ευκαιρίες, μέσω της τροποποιήσεως των ιστικών συγκεντρώσεών τους ή των ιστικών απαντήσεων στην παρουσία τους. Στις γενικές κατευθύνσεις συμπεριλαμβάνονται: [α] η χορήγηση μιας δυνητικά επωφελούς ουσίας (ή ουσίας που επάγει την υπερέκφραση των γονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεσή τους, [β] την αναστολή της συνθέσεως των δυνητικά βλαπτικών μεσολαβητών, λαι, [γ] την αναστολή της βιολογικής δράσεως  μιας δυνητικά βλαπτικής ουσίας. Θεραπευτικά απραδείγματα υπάχουν και στις τρεις αυτές στρατηγικές, όπως:  [1] συστηματικές ή με εισπνοές χορηγήσεις PGI2, PGE2 ή αναλόγων για τη θεραπεία των πνευμονικών αγγειακών παθήσεων, [2] αναστολή των COX για τη θεραπεία του πόνου, πυρετού, και του νεοπλάσματος, και του 5-LO για τη θεραπεία του άσθματος και, [3] αποκλεισμός των υποδοχέων των cysLT για τη θεραπεία του άσθματος.

Πέρα από τα αναφερόμενα για ένα ειδικό παράγοντα και τη θεραπευτική του ικανότητα, το σχετικό όφελος από το καθένα απ΄τους παρα΄γοντες αυτούς τελικά εξαρτάται από την ειδικότητά του και το κλινικό περιβλάλλον στο οποίο εφαρμόζεται. Υπό γενικούς όρους, η ειδικότητα των δράσεων αυξάνεται, ανάλογα με την ικανότητά τους να επιβραδύνουν τη βιοσύνθεση ή να αποκλείουν τους υποδοχείς τους. Π.χ., ένας αναστολέας της 5-LO θα έχει μακράν μεγαλύερη ειδικόττηα παρ΄ό,τι ένας αναστολέας της PGA2 αλλά πολύ μικφότερη ειδικότητας ενός ανταγωνιστού των υποδοχέων cysLT1. Η προσέγγιση του υψηλότερου επιπέδου ειδικότητας, εν τούτοις, εξαρτάται από την ασθένεια καθαυτή που επιχείρειται με τον εν λόγω θεραπευτικό παράγοντα να θεραπευτεί. Εάν ο στόχος είναι η θεραπεία του άσθματος, και οι μόνοι μεσολαβητές που έχουν σχέση είναι οι cysLT1, ένας ανταγωνιστής των cysLT1 θα φαινόταν κατάλληλος. Αντίθετα, εάν ο cystLT2, αμπλέκεται, επίσης, στην μέσω των cysLT1 παθογένεια του άσθματος, τότε καλύτερος θεραπευτικός απράγοντας θα αποδεινυόταν ένας αντγωνιστής του 5-LO 

Βελτιώνοντας τις γνώσεις μας επί του τρόπου δράσεως των ΛΜ και εντοπίζοντας τους υποδοχείς, μέσω των οποίων δρουν, θα συνεχίζει να αυξάνεται η δυναότητα περαιτέρω θεραπευτικών παρεμβάσεων. 

Λιπιδικοί μεσολαβητές, πεπτιδικοί μεσολαβητές ομοιότητες, διαφορές και ανεπιδράσεις

Η δράση των ΛΜ εμφανίζει αξιοσημείωτες ομοιότητες με τη δράση άλλων τάξεων μεσολαβητών και, ιδιαίτερα, με τις κυτοκίνες. Όπως, οι κιτοκίνες, οι ΛΜ δρουν σε συνθήκες περίσσειας και συνέργειας. Εν τούτοις, παρατηρούνται σημαντικές διαφορές από τις κυτοκίνες, επίσης. Ενώ οι ΛΜ, ουσιωδώς επιδεικνύουν όλες τις δράσεις που έχουν οι κυτοκίνες και επιπλέον, ασκούν  άλλες, που οι κυτοκίνες αδυνατούν. Μεταξύ αυτών, η σύσπαση των λείων μυϊκών ινών, η αγγεοιακή διαπερατότητα, και η συστράτευση αιμοπεταλίων. Μια άλλη διαφορά αφορά τη σύνθεσή τους. Ενώ η παραγωγή κυτοκινών προϋποθέτει αντιγραφικές και μεταφραστικές διαδικασίες, για τις οποίες απαιτείται χρόνος μερικών ωρών. Αντίθετα, για τη βιοσύνθεση των ΛΜ απαιτείται ενζυμική δραστηριότητα, η οποία καθώς είναι συνεχώς εκφασ=ζόμενη, μπορεί να διατεθεί σε 1-15 λεπτά, μετά την έκθεση στον αγωνιστή. Για το λόγο αυτό, οι ΛΜ είναι πολύ περισσ΄τοερο σημαντικοί παρ΄ό,τι οι κυτοκίνες, στη μεσολάβηση των άμεσων και πρώιμων απαντ΄σηεων σε διάφορα ερεθίσματα. Επιπλέον, επειδή τα εμπλεκόμενα ένζυμα στη βιοσύνθεση των ΛΜ μπορούν περαιτέρω να αναβαθμισγτούν μ'εσω επαγωγής ή φωσφορυλιώσεως, απάντηση σε ερεθλισματα ή άλλους μεσολαβητές, επακόλουθες εκθύσεις ΛΜ μπορεί να συμβούν επιτρέποντας στις ουσίες αυτές να πιδράσουν και στις όψιμες φάσεις των βιολογικών απαντήσεων (π.χ., πρώιμη και όψιμη φάση ης άμεσης υπερευαισθησίας). Τελικά, η καλύτερη κατανόηση των βιολογικών δράσεων τόσο των ΛΜ, όσο και των πεπτιδικών μεσολαβητών, όπως οι κυτοκίνες, οι παράγοντες αναπτύξεως, οι πρωτεάσες, και η ισταμίνη, διευκολύνει την αξιολόγηση των αντεπιδράσεών τους. Οι ΛΜ μπορούν να τροποποιήσουν την έκφραση των πεπτιδικών μεσολαβητών καθώς, επίσης και των υποδοχέων τους. Με παρόμοιο τρόπο, οι πεπτιδικοί μεσολαβητές τροποποιούν την έκφραση των ενζύμων που σχηματίζουν εικοσανειδή και των υποδοχέων των εικοσανοειδών.  Μέσω του δικτύου αυτού αντεπιδράσεων, οι κυτοκίνες μεσολαβούν πολλές από τις δράσεις των ΛΜ και αντιστρόφως. Η αναγνώριση των ανγτεπιδράεων αυτών απολήγει συνεπάγεται σημαντική πρόοδο στην κατανόηση των παθοφυσοιολογικών φαινομένων και τη βελτίωση των θεραπευτικών μας επιλογών.