Θερμοπληξία

 

 

περιεχόμενα
περίληψη
abstact
Εισαγωγή
Κλινικές και μεταβολικές εκδηλώσεις
επιδημιολογία
παθογένεια
θερμορύθμιση
Απάντηση οξείας φάσεως
θερμική καταπληξία
παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως
παθοφυσιολογία
  κυτοκίνες
 διαταραχές πήξεως και βλάβη ενδοθηλίων
θεραπεία
  ψύξη
  δαντρολένη
Συμπεράσματα
βιβλιογραφία

 

 

 

Περίληψη

Η θερμοπληξία είναι αποτέλεσμα υπερθερμάνσεως του σώματος σε επίπεδοα ανώτερα της μέγιστης θερμοκρασίας, την οποία ο υποθαλαμικός έλεγχος μπορεί να ανατιρροπήσει. Γενικά, διακρίνεται σε υπερθέρμανση, θερμική καταπόνηση, κατά την οποία ο οργανισμός αντιπαρέρχεται ικανοποιητικά ή θερμιική καταπληξία (heat-shock) όταν ενεργοποιούνται μηχανισμοί φλεγμονής, πήξεως –ινοδωλύσεως, οι οποίοι δεν αναστέλλονται, ακόμη και μετά την άρση του αιτίου που τους πυροδότησε, απολήγοντας σε πολυοργανική ανεπάρκεια, παρόμοια, με εκείνη επί σήψεως. Στις θεραπευτικές αρχές που διέπουν τα σύνδρομα αυτά περιλαμβάνονται μέτρα αναζωογονήσεως, αποκατάσταση της οξεοβασικής ισορροπίας και ομοιοστάσεως, σε συνδυασμό με μέτρα μειώσεως της θερμοκρασίας σώματος. Η χορήγηση δαντρολένης αποσκοπεί στην μείωση του μυϊκού μεταβολισμού και την επακόλουθη ελάττωση της παραγόμενης θερμότητας. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες προκειμένου να διευκρινισθεί ο βαθμός, στον οποίο οι διεργασίες φλεγμονής και καταπονήσεως μπορούν, κατάλληλα τροποποιούμενες, να χρησιμοποιηθούν για την αντιμετώπιση-πρόληψη της θερμοπληξίας, χωρίς σημαντικές επιδράσεις στους αμυντικούς μηχανισμούς. Μέχρι σήμερα, δεν διατίθεται αποδοτικός φαρμακευτικός παράγων με ικανότητα αναστολής των εξελίξεων επί θερμοπληξίας.

Abstract

Hyperthermia is defined as any core temperature rise to above the hypothalamic set-point at which heat-dissipating mechanisms are impaired. The ensuing multiorgan injury results from a complex interplay among the cytotoxic effect of the heat and the inflammatory and coagulation responses of the host. Further studies are required to define the degree to which inflammatory and stress responses can be modulated in humans without interfering with essential immunologic mechanisms. Although rapid cooling and management of circulatory failure are crucial to the prevention of irreversible tissue damage and death in heatstroke, the evidence supporting the optimal cooling method and hemodynamic management has yet to be established. To date, no drug has shown significant efficacy in improving the outcome of patients with HS

Εισαγωγή

Η θερμοπληξία είναι απειλητική για τη ζωή πολυοργανική εκτροπή, που οφείλεται στην υπερθερμία του σώματος και συνοδεύεται από συστηματικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις, με κύρια συνέπεια την εγκεφαλοπάθεια[1]. Χαρακτηρίζεται από υψηλό πυρετό του σώματος (>40º C) και διαταραχές από το ΚΝΣ, που εκδηλώνονται με τρόμο και σπασμούς που μπορεί να απολήξουν σε κώμα. Υπερθερμία παράγεται, επίσης, μετά εξαντλητική κόπωση, ως αποτέλεσμα μεγάλης αυξήσεως του μεταβολισμού[2], επί κατά τα άλλα υγιούς ατόμου. Γενικά, η υπερθερμία είναι φυσιολογικό και ευχερώς αντιρροπούμενο φαινόμενο, όπως συμβαίνει μετά σωματική καταπόνηση, αλλά μπορεί να αποβεί παθοφυσιολογικό, καλά ανεχόμενο, να απολήξει σε θερμική εξάντληση ή,  σε ακραίες καταστάσεις, να αποβεί επικίνδυνη για τη ζωή, προκαλώντας σοβαρές διαταραχές και βαρειά πολυοργανική ανεπάρκεια. Έχουν περιγραφεί πολλά σύνδρομα, που συνοδεύονται από ακραίες θερμοκρασίες σώματος, όπως η κακοήθης υπερθερμία, η νευροληπτική κακοήθης υπερθερμία και η θερμοπληξία.

Παρά την επιτυχή μείωση της θερμοκρασίας σώματος και την πρέπουσα χορήγηση υγρών, η κατάσταση μπορεί να εξελιχθεί δυσμενώς ή να απολήξει σε μόνιμες νευρολογικές διαταραχές. Λόγω της διαπιστούμενης υπερθερμάνσεως του πλανήτη, αναμένεται ότι η επίπτωση θερμοπληξίας θα αυξάνεται προοδευτικά, καθώς θα αυξάνονται τα κύματα καύσωνος.

Από παθογενετικής απόψεως, η θερμοπληξία φαίνεται ότι είναι επακόλουθη ανεπάρκειας του θερμορυθμιστικού μηχανισμού, από κοινού συνεργώντας με τα δυσμενή αποτελέσματα που συνεπάγεται η απελευθέρωση πρωτεϊνών οξείας φάσεως, ιδίως επί ατόμων με παθολογική έκφραση των πρωτεϊνών θερμικής καταπληξίας[3]. Η πολυοργανική βλάβη είναι αποτέλεσμα πολυπλόκων αντεπιδράσεων μεταξύ των κυτοτοξικών δράσεων που επιβάλλουν η θερμοκρασία,η φλεγμονή και οι διαταραχές της πήξεως.

Στο παρόν άρθρο επιχειρείται η παρουσίαση των συγχρόνων παθογενετικών απόψεων, θεραπευτι­κών πεποιθήσεων και μέτρων προλήψεως.

Κλινικές και μεταβολικές εκδηλώσεις

Για τη διάγνωση της θερμοπληξίας πρέπει να συντρέχει υπερθερμία και δυσλειτουργία του ΚΝΣ. Η θερμοκρασία σώματος κυμαίνεται μεταξύ 40-47ºC, ενώ οι διαταραχές από το ΚΝΣ, μπορεί να είναι σοβαρές ή ηπιότερες, όπως απρόσφορη συμπεριφορά ή διαταραχές της κρίσεως, αλλά συχνότερα, οι ασθενείς εμφανίζονται με τρόμο ή σε κώμα. Σπασμοί μπορεί να εμφανίζονται ιδιαίτερα κατά την ψύξη. Όλοι οι ασθενείς έχουν ταχυκαρδία, υπεραερισμό και αναπνευστική αλκάλωση (pCO2< 20 mmHg). Ποσοστό 25% των ασθενών εμφανίζουν υπόταση, υποφωσφαταιμία και υποκαλιαιμία. Μπορεί να διαπιστώνεται υπερασβεστιαιμία και υπερπρωτεϊναιμία που οφείλεται σε αιμοσυμπύκνωση,  ενώ η υπογλυκαιμία είναι σπάνια[4]. Εν τούτοις, στα σημαντικότερα από τα ευρήματα συγκαταλέγονται εκείνα που συνιστούν πολυοργανική ανεπάρκεια, όπως εγκεφαλοπάθεια, ραβδομυόλυση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, βλάβες στο μυοκάρδιο, ARDS, ηπατοκυτταρική βλάβη, ισχαιμία ή έμφρακτο εντέρου, παγκρεατική βλάβη και αιμορραγικές διαταραχές, όπως διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και έκδηλη θρομβοκυτοπενία.

Επιδημιολογία

Προσβάλλει, συνήθως τις μικρές και πολύ μεγάλες ηλικίες, η επίπτωσή της κυμαίνει από 17-26 (στη Σαουδική Αραβία μέχρι 250) περιπτώσεις /100.000 άτομα και συνήθως προσβάλλει περιθωριακά άτομα που δεν έχουν πρόσβαση σε καταλύμματα με κλιματισμό.  Η αδρή θνητότητα ανέρχεται στο 50%[5].

Παθογένεια

Όπως είναι γνωστό, οι συστηματικές και κυτταρικές απαντήσεις στη θερμική καταπόνηση του οργανισμού εκδηλώνονται μέσω των μηχανισμών θερμορυθμίσεως και κλιματισμού, από τις δράσεις των απελευθερούμενων πρωτεϊνών φλεγμονής οξείας φάσεως και από την έκφραση των πρωτεϊνών θερμικής καταπονήσεως.

Θερμορύθμιση

Η θερμοκρασία του οργανισμού είναι άθροισμα της θερμοκρασίας του περιβάλλοντος και του μεταβολισμού και αντιρροπείται, έτσι, που να διατηρείται σταθερή θερμοκρασία σώματος 37ºC. Η αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος κατά λιγότερο του 1°C ενεργοποιεί τους περιφερικούς και υποθαλαμικούς υποδοχείς που ενημερώνουν το υποθαλαμικό θερμορυθμιστικό κέντρο και οι φυγόκεντρες απαντήσεις από το κέντρο αυτό απολήγει στην αύξηση της διανομής του θερμανθέντος αίματος στην επιφάνεια του σώματος. Έτσι προκαλείται ενεργός αγγειοδιαστολή του δέρματος, που αυξάνει την αιματική ροή στο δέρμα σε επίπεδα άνω των 8 lit /min. Η αύξηση της θερμοκρασίας του αίματος, επίσης, εγείρει τους ιδρωτοποιούς αδένες προς παραγωγή εφιδρώσεως. Εάν ο αέρας του περιβάλλοντος δεν είναι κορεσμένος με υδρατμούς, ο παραγόμενος ιδρώτας εξατμίζεται και η επιφάνεια του σώματος ψύχεται. Η εξάτμιση 1.7 ml ιδρώτος απολήγει στην κατανάλωση 1 kcal θερμικής ενέργειας. Σε μέγιστη απόδοση, σε ξηρή ατμόσφαιρα, με τον ιδρώτα, μόνο, μπορεί να καταναλωθούν περίπου 600 kcal την ώρα. Η απώλεια νερού και άλατος, που μπορεί να υπερβαίνει τα 2 lit την ώρα, απαιτείται να υποκατασταθεί με πρόσληψη άλατος, προκειμένου να λειτουργήσει η θερμορύθμιση. Είναι γνωστό ότι η αφυδάτωση και η αφαλάτωση επιδεινώνει τη θερμορυθμιστική λειτουργία. Η αύξηση της θερμοκρασίας του αίματος, επίσης, προκαλεί ταχυκαρδία, αύξηση της καρδιακής εξωθήσεως και του κατά λεπτού αερισμού[6]. Με την διαφυγή αίματος προς την περιφέρεια –τους μύς και το δέρμα- και τη μείωση του όγκου του αίματος με την αφυδάτωση, η σπλαγχνική αιμάτωση, ιδίως του εντέρου και των νεφρών, μειώνεται, προκαλείται υποξία που συνεπάγεται την απελευθέρωση ενδοτοξινών, οι οποίες προκαλούν την απελευθέρωση πληθώρας βιοδραστικών ουσιών, που ενέχονται για τα παθοφυσιολογικά συνεπακόλουθα της θερμοπληξίας1. 

Απάντηση οξείας φάσεως

Η απάντηση οξείας φάσεως στη θερμική καταπόνηση είναι μια συγκερασμένη δράση των ενδοθηλιακών κυττάρων, των λευκοκυττάρων, και των επιθηλιακών κυττάρων, που, γενικά προστατεύουν από την ιστική βλάβη και προάγουν την αποκατάσταση. Είναι γνωστό ότι ο πρώτος μεσολαβητής που εμφανίζεται κατά την εντατική σωματική καταπόνηση είναι η ιντερλευκίνη -1, ενώ ποικιλία κυτοκινών απελευθερώνονται σε απάντηση ενδογενούς ή εξωγενούς υπερθερμίας. Οι κυτοκίνες διαμεσολοβούν τον πυρετό, την αυξημένη σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσεως, το μυικό καταβολισμό, την ενεργοποίηση τους υποθαλαμικού-υποφυσιακού- επινεφριδιακού άξονος, και την ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων και ενδοθηλιακών κυττάρων. Η ιντερλευκίνη-6 που παράγεται κατά τη θερμική καταπόνηση ρυθμίζει τις τοπικές και συστηματικές οξείες φλεγμονώδεις απαντήσεις, ελέγχοντας τις συγκεντρώσεις των φλεγμονωδών κυτοκινών. Διεγείρει την ηπατική παραγωγή αντιφλεγμονωδών πρωτεϊνών οξείας φάσεως που αναστέλλουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου και την απελευθέρωση πρωτεολυτικών ενζύμων από τα ενεργοποιημένα λευκοκύτταρα. Άλλες πρωτεΐνες οξείας φάσεως διεγείρουν την πρόσφυση, αναπαραγωγή, και αγγειογένεση που επάγονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και, με τον τρόπο αυτό, εισφέρουν στην αποκατάσταση και την επούλωση. Η αυξημένη έκφραση της γενετικής κωδικοποιήσεως της ιντερλευκίνης-6 στα ανθρώπινα μυϊκά κύττταρα, αλλά όχι και στα μονοκύτταρα του αίματος, κατά τη διάρκεια της οξείας απαντήσεως στη σωματική καταπόνηση, συνηγορεί ότι η εγκατάσταση της φλεγμονής είναι τοπική. Η συστηματική επέκταση της φλεγμονής είναι δευτεροπαθής διεργασία,  στην οποία συμμετέχουν τα μονοκύτταρα.  Ανάλογη αλληλουχία γεγονότων περιγράφεται, επίσης, στη σήψη.

Θερμική καταπληξία

Σχεδόν όλα τα κύτταρα απαντούν στη αιφνίδια υπερθέρμανση, παράγοντας πρωτεΐνες θερμικής καταπληξίας ή πρωτείνες καταπονήσεως, με τη βοήθεια των οποίων εξασφαλίζουν την προσωρινή επιβίωσή τους.  Η αναχαίτιση της παραγωγής πρωτεϊνών καταπονήσεως είτε στο στάδιο της αντιγραφής ή μέσω αντισωμάτων, καθιστά τα κύτταρα ιδιαίτερα ευαίσθητα σε μικρές μεταβολές της θερμοκρασίας. In vivo, η κυτταρική αντοχή προστατεύει τα πειραματόζωα έναντι των περενεργειών της υπερθερμίας, της αρτηριακής υποτάσεως, και της εγκεφαλικής ισχαιμίας. Η προστασία που προσφέρεται έναντι της θερμοπληξίας συσχετίζεται με τις πρωτεΐνες θερμικής καταπληξίας που αθροίζονται στον εγκέφαλο μετά την πρωτοπαθή θεραπεία για τη θερμική καταπληξία.

παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως

Κατά τη διάρκεια υπερθερμίας, το αίμα, όπως προειπώθηκε εκτρέπεται από  τη μεσεντερική κυκλοφορία προς τους μύς ή το δέρμα προκαλώντας ισχαιμία στο έντερο, και αύξηση της διαπερατότητας. Παρ΄όλο ότι ανάλογα ευρήματα δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε ανθρώπινα όντα, φαίνεται ότι η θερμική καταπόνηση προκαλεί αύξηση των μεταβολικών απαιτήσεων και μείωση της σπλαγχνικής αιματικής ροής, που, με τη σειρά της, προκαλεί εντερική και ηπατοκυτταρική υποξία,. Η υποξία απολήγει στην παραγωγή ριζών οξυγόνου και οξειδίων του αζώτου, που επιταχύνουν την βλάβη του βλεννογόνου. Η διαπετατότητα του εντερικού βλεννογόνου σε σημασμένη ενδοτοξίνη αυξάνεται σε υπερθερμικά πειραματόζωα και εισέρχεται στην κυκλοφορία, όπου οι συγκεντρώσεις αυξάνουν με την αύξηση της θερμοκρασίας. Η ενδοτοξιναιμία μπορεί, στη συνέχεια, να προκαλέσει αιμοδυναμική αστάθεια και θάνατο. Η χορήγηση αντιενδοτοξινικών αντισωμάτων πριν από την έκθεση σε υψηλές θερμοκρασίες αναστέλλει την αιμοδυναμική αστάθεια και βελτιώνει την έκβαση, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ενδοτοξίνη εμπλέκεται στις εξελίξεις από την θερμική καταπόνηση στη θερμική καταπληξία.   

Στα ανθρώπινα όντα, υψηλές συγκεντρώσεις ενδοτοξίνης κυτοκινών φλεγμονής και πρωτεϊνών οξείας φάσεως, ανιχνεύονται μετά έντονη σωματική καταπόνηση, και είναι γνωστό ότι η εντερική διαπερατότητα αυξάνεται σε αθλητές, υπό προσπάθεια πάνω από το 80% της μέγιστης καταναλώσεως οξυγόνου.

Συμπερασματικά, τοπικές και συστηματικές μεταβολές που συνοδεύουν τη θερμική καταπόνηση, όπως η σπαγχνική υποαιμάτωση, μεταβάλλουν την ανοσολογική ισορροπία και τις λειτουργίες των ενδοθηλιακών κυττάρων του εντερικού σωλήνα. Οι μεταβολές αυτές επιτρέπουν διαρροή ενδοτοξινών, αυξημένη παραγωγή κυτοκινών που επάγουν την ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και την απελευθέρωση αγγειοδραστικών ουσιών όπως τα οξείδια του αζώτου και οι ενδοθηλίνες.

Τόσο οι πυρετογόνες κυτοκίνες, όσο και το ενδοθήλιο, μπορούν να επεμβαίνουν στη θερμορύθμιση ανεβάζοντας το όριο μετά το οποίο ενεργοποιείται η εφίδρωση και, μεταβάλλοντας τον αγγειακό τόνο, ιδίως στην σπλαγχνική κυκλοφορία, διευκολύνοντας, έτσι, την εγκατάσταση υποτάσεως, υπερθερμίας, και θερμοπληξίας.

Παθοφυσιολογία

Αυξημένα επίπεδα πρωτεϊνών θερμοπληξίας προστατεύουν τα κύτταρα από τη θερμική βλάβη, την ισχαιμία, την υποξία, την ενδοτοξίνη, και τις κυτοκίνες της φλεγμονής. Σε άτομα υποκείμενα σε θερμική καταπόνηση η εξέταση του μυικού ιστού, των μονοκυττάρων αίματος, και ορού, αποκαλύπτει το ηχανσιμό με τον οποίο η απάντηση στη θερμική καταπληξία επισυμβαίνει in vivo. Η ενίσχυση της απαντήσεως στην θερμική καταπληξία κατά τη διάρκεια θερμοπληξίας, δείχνει ότι ο μηχανισμός αυτός είναι προστατευτικός. Καταστάσεις που συνοδεύονται με χαμηλή έκφραση πρωτεϊνών θερμικής καταπληξίας, όπως η ηλικία, η απώλεια θερμορυθμίσεως, και διάφοροι τύποι γενετικού πολυμορφισμού, ευνοούν  τη μετεξέλιξη από θερμική κατπόνηση σε θερμοπληξία.

Η θερμοπληξία και η εξέλιξή της σε πολυοργανική ανεπάρκεια οφείλεται σε πολύπλοκες διαντιδράσεις μεταξύ των παθοφυσιολογικών μεταβολών που συνοδεύουν την υπερθερμία (όπως η κυκλοφορική ανεπάρκεια, η υποξία, και οι αυξημένες μεταβολικές απαιτήσεις), την ευθεία κυταροτοξικότητα που προκαλεί η υπερθερμία, και οι φλεγμονώδεις αλλοιώσεις και οι μεταβολές πηκτικότητας. Οι μεταβολές αυτές συνεπάγονται μεταβολές στην αιματική ροή στην μικροκυκλοφορία, που απολήγει σε βλάβες στο ενδοθήλιο των αγγείων και τους ιστούς.

Η θερμοκρασία προκαλεί ιστική βλάβη, η βαρύτητα της οποίας εξαρτάται από το μέγιστη κριτική θερμοκρασία,  ένας όρος με τον οποίο επιχειρείται η ποσοστικοποίηση του επιπέδου και της διάρκειας της εκθέσεως, μετά την οποία αναμένονται ιστικές βλάβες. Το σημείο κριτικής θερμοκρασίας πέρα από το οποίο εμφανίζονται ιστικές διαταραχές έχει προσδιοριστεί σε διάφορα θηλαστικά πειραματόζωα. Παρατηρήσεις επί εθελοντών, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται μαραθωνοδρόμοι, υγιείς εθελοντές, και καρκινοπαθείς, που θεραπεύονται με υπερθέρμανση ολόκληρου του σώματος, συμπέραναν ότι το κριτικό μέγιστο θερμοκρασίας στα ανθρώπινα όντα είναι 41.6ºC-42ºC, για διάρκεια 45 λεπτών-2 ώρες.  σε ακραίες θερμοκρασίες (49-50 ºC όλες οι κυτταρικές κατασκευές καταστρέφονται και η κυτταρική νέκρωση επισυμβαίνει σε λιγότερο από 5 λεπτά. Σε χαμηλότερες θερμοκρασίες ο κυτταρικός θάνατος οφείλεται κυρίως σε απόπτωση. Παρ΄όλο ότι ο μηχανισμός μέσω του οποίου η υπερθέρμανση προκαλεί απόπτωση δεν είναι γνωστός, έχει κατανοηθεί ότι η επαγωγή των πρωτεϊνών θερμοπληξίας είναι προστατευτική.

Μετά την εγκατάσταση θερμοπληξίας, η αποκατάσταση της θερμοκρασίας του σώματος δεν αποτελεί εγγύηση αναχαιτίσεως των εξελίξεων της φλεγμονής, πήξεως και προαγωγής προς πολυοργανική ανεπάρκεια. Τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, όπως οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ιντερλευκίνης-1, αντισώματα στην ενδοτοξίνη, και τα κορτικοεστεροειδή βελτιώνουν την επιβίωση, τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις, αν και δεν έχουν, ακόμη, δοκιμαστεί σε ανθρώπινα όντα. Η ρύθμιση της οξείας φλεγμονής μπορεί να τροποποιηθεί με χορήγηση πυρηνικού παράγοντος κΒ, που αποτελεί έναν κριτικό παράγοντα που υπεισέρχεται στο στάδιο της αντιγραφής. Σε πειραματικά πρότυπα ιστικής βλάβης μετά φλεγμονή, η αναστολή του πυρηνικού παράγοντος –κΒ έχει βρεθεί ότι συνεπάγεται βελτίωση της επιβιώσεως,  αλλά ως παρενέργεια παρατηρείται επαγωγή της αποπτώσεως των ηπατοκυττάρων. Η πήξη και η ινοδόλυση ενεργοποιούνται, όπως προειπώθηκε, κατά τη διάρκεια θερμοπληξίας και οδηγούν σε διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Η θεραπεία με ανσυνδυασμένη πρωτεΐνη C που καταστέλλει τόσο τη φλεγμονή, όσο και την πήξη, μειώνει τη θνητότητα σε ασθενείς με σήψη, και μπορεί να αποβεί επωφελής σε ασθενείς με θερμοπληξία, επίσης. 

Κυτοκίνες

Οι συγκεντρώσεις των φλεγμονωδών κυτοκινών (παράγων νεκρώσεως όγκων –TNF-a-, η ιντερλευκίνη  1b και η ιντερφερόνη γ ) και των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών (ιντρλευκίνη -6, οι διαλυτοί υποδοχείς p55 και p75 και η ιντελευκίνη -10 ) αυξάνονται σε άτομα με θερμοπληξία, ενώ η ψύξη του ασθενούς σε φυσιολογική θερμοκρασία δεν συνεπάγεται καταστολή των παραγόντων αυτών, ενώ έχει αναγνωρισθεί ότι οι συγκεντρώσεις της ιντερλευκίνης-6 και των υποδοχέων συσχετίζονται με τη βαρύτητα της θερμοπληξίας. Η ισορροπία μεταξύ φλεγμοωδών και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών μπορεί να είναι αφορμή ιστικής βλάβης ή επίμονης ανοσοκαταστολής.

 Σε ασθενείς με θερμοπληξία, η επίπτωση λοιμώξεων είναι υψηλή. Μελέτες επί πειραματοζών  δείχνουν ότι η θερμοπληξία επάγει την τοπική (ΚΝΣ) και συστηματική αύξηση των συγκεντρώσεων του TNF-a, και της ιντερλευκίνης-1, που συσχετίζεται με υψηλή ενδοκρανιακή πίεση, μειωμένη εγκεφαλική αιματική ροή, και βαριά βλάβη των νευρώνων. Η χορήγηση ανταγωνιστών της ιντερλευκίνης -1 ή κορτικοειδών πριν την έκθεση σε θερμοπληξία, αναστέλλουν την αρτηριακή υπόταση, και βελτιώνουν την επιβίωση. Από τις μελέτες αυτές αναγνωρίζεται ότι οι κυτοκίνες διαδραματίζουν παθογενετικό ρόλο.

Διαταραχές της πήξεως και βλάβη των ενδοθηλίων

Η βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων και η διάχυτη μικροενδαγγειακή θρόμβωση αποτελούν συνήθη ευρήματα επί θερμοπληξίας. Το ενδοθήλιο ρυθμίζει τον αγγειακό τόνο και τη διαπερατότητα, κανονίζει την κινητικότητα των λευκών αιμοσφαιρίων και συντηρεί την ισορροπία μεταξύ προπηκτικών και αντιπηκτικών ουσιών. Η υπερθερμία in vitro προάγει μια προθρομβωτική κατάσταση, ενισχύει την διαπερατότητα και αυξάνει την έκφραση των επιφανειών μορίων συγκολλήσεως. Επίσης, σε ασθενείς με θερμοπληξία ανιχνεύτονται αυξημένα επίπεδα του αντιγόνου του παράγοντος von Willebrand της θρομβομεντιουλίνης, της ενδοθηλίνης, μεταβολιτών του νιτρικού οξέος, της διαλυτής σελεκτίνης Ε, και της διακυτταρικής ουσίας συγκολλήσεως 1.

Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και μεταβολές στο αγγειακό ενδοθήλιο, μπορεί να είναι σημαντικοί παθογενετικοί μηχανισμοί επί θερμοπληξίας, όπως έχει καταδειχθεί από μελέτες που χρησιμοποιούν μοριακούς δείκτες πήξεως και ινοδολύσεως. Η εγκατάσταση θερμοπληξίας συμπίπτει με την ενεργοποίηση της πήξεως και την εμφάνιση συμπλεγμάτων θρομβίνης-αντιθρομβίνης ΙΙΙ, διαλυτών μονομερών ινικής και χαμηλά επίπεδα πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S και αντιθρομβίνης ΙΙΙ.

Η ινοδόλυση ενεργοποιείται, επίσης, σε μεγάλο βαθμό, όπως φαίνεται από τα αυξημένα επίπεδα συμπλεγμάτων πλασμίνης-α2-αντιπλασμίνης και μειωμένων επιπέδων πλασμινογόνου. Η ομαλοποίηση της θερμοκρασίας αναστέλλει την ινοδόλυση, αλλά όχι την ενεργοποίηση της πήξεως, η οποία συνεχίζεται· ο τύπος αυτός αντιδράσεων συναντάται, επίσης, στη σήψη[7].

Θεραπεία

Άρχεται αμέσως ψήξη του ασθενούς,  υποστήριξη των οργανικών συστημάτων και λαμβάνονατυια μέτρα αναζωογονήσεως και αποκαταστάσεως της ομοιοστασίας του οργανισμού.

--ψήξη

Η δραστική μείωση της υπερθερμίας εξαρτάται από την ταχύτητα μεταφοράς της θερμότητας από τα σπλάγχνα στο δέρμα και από εκεί στο περιβάλλον. Η μεταφορά της θερμότητας από τα σπλάγχνα στην επιφάνεια του σώματος διευκολύνεται με ενεργό αγγειοδιαστολή αυτό επιτυγχάνεται με αύξηση της κλίσης θερμοκρασίας ή/και υγρασίας μεταξύ δέρματος και περιβάλλοντος ή, ακόμη, και αυξάνοντας την ταχύτητα αέρος σε επαφή με το δέρμα. Πρακτικά, επί του δέρματος εφαρμόζεται παγωμένο νερό ή πάγος. Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται η μείωση της θερμοκρασίας δέρματος σε επίπεδο <30ºC, προκαλώντας δερματική αγγειοσυστολή[8].

--Δαντρολένη

Η δαντρολένη (Dantrium, νατριούχο παράγωγο της υδαντοΐνης) ασκεί ισχυρή μυοχαλαρωτική δράση στους σκελετικούς μύες, μέσω της δράσεώς της στα συσταλτά στοιχεία του σκελετικού μυός, ενισχύοντας το ποσό του ασβεστίου που απελευθερώνεται από το σαρκοπλασματικό δίκτυο των σκελετικών μυών προς την κυτοσόλη[9]. Αποτέλεσμα της δράσεώς της είναι η αναστολή της συσπάσεως του μυός[10].

Ο χρόνος βιολογικής ημιζωής της δαντρολένης κυμαίνεται μεταξύ 6-9 ώρες, με όρια 3 και 22 ώρες. κμεταβολίζεται στο ήπαρ και κατά 255 αποβάλλεται από τους νεφρούς. Χορηγείται ενδοφλεβίως ή από του στόματος, σε υπερθερμικά σύνδρομα. Η παρατεταμένη της χορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε μυϊκή αδυναμία, ίλιγγο, διάρροια και κακουχία. Η σημαντικότερη επιπλοκή παραμένει η ηπατοτοξικότητα, που μπορεί να είναι ανυπόστρεπτη και προσβάλει διπλάσιο αριθμό γυναικών, παρ΄ό,τι ανδρες, που λαμβάνουν περισσότερα από 300 mg/ημέρα για διάστημα μεγαλύτερο των 60 ημερών[11]. Επειδή είναι αλκαλική ένωση, η εξαγγείωσή της επί ενδοφλεβ΄λιου χορηγήσεως, μπορεί να προκαλέσει ιστική νέκρωση. 

Δυνητικές θεραπευτικές εφαρμογές προωθούνται με βάση γνώσεις επί της ανοσοτροποποιητικής βιοδιαθεσιμότητας των πρωτεϊνών που παράγονται σε συνθήκες stress ή θερμοπληξίας. Τα σαλικυλικά και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη ενεργοποιούν τους πράγοντες μεταγραφής των πρωτεϊνών θερμοπληξίας[12]. Οι απαντήσεις αυτές απολήγουν σε ενίσχυση της ανοχής στη υπερθερμία και της προστασίας των κυττάρων έναντι της θερμοπληξίας. Παρ΄όλο ότι η υπερέκφραση των πρωτεϊνών υπερθερμίας αναστέλλει τις βασικές κυτταρικές λειτουργίες, η μερική αναβάθμιση των πρωτεϊνών αυτών μπορεί να αποδειχθεί επωφελής, ιδίως ως προληπτικό μέσο, κατά την περίοδο καύσωνος. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες προκειμένου να διευκρινισθεί ο βαθμός, στον οποίο οι διεργασίες φλεγμονής και καταπονήσεως μπορούν, κατάλληλα τροποποιούμνες, να χρησιμοποιηθούν για την αντιμετώπιση-πρόληψη της θερμοπληξίας, χωρίς σημαντικές επιδράσεις στους αμυντικούς μηχανισμούς.

Συμπεράσματα

Η απειλή των θερμοπληξιών ενισχύεται, με τις κλιματικές αλλαγές στον πλανήτη και την αύξηση της αναλογίας πληθυσμού χωρίς πρόσβαση σε αποδοτικά μέτρα προστασίας. Η αναγνώριση ότι η κάμψη των θερμορυθμιστικών μηχανισμών και η διαταραχή της ρυθμίσεως των φλεγμονωδών εξελίξεων συμμετέχουν στους παθογενετικούς μηχανισμούς που προωθούν την πολυοργανική ανεπάρκεια, επί θερμοπληξίας, και εισφέρουν στο βαθμό, στον οποίο θα εγκατασταθεί ιστική βλάβη, αποτελεί, ήδη, ερευνητική προτεραιότητα. Με τη βελτίωση των γνώσεων των κυτταρικών και μοριακών απαντήσεων στη θερμική καταπόνηση θα ενισχυθεί η προσπάθεια εντοπίσεως νέων ανοσοτροποποιητικών παραγόντων και προληπτικών μέσων. Με τον τρόπο αυτό, ελπίζεται ότι η προαγωγή προς πολυοργανική ανεπάρκεια θα ελαχιστοποιηθεί, στην μεγαλύτερη αναλογία των προσβληθέντων ασθενών.  

 

Βιβλιογραφία 

 

[1] Bouchama A, Knochel JP: Heat stroke. N Engl J Med 2002, 346: 1978-1988.

[2] Knochel JP, Reed G. Disorders of heat regulation. In: Narins RG, ed. Maxwell & Kleeman’s clinical disorders of fluid and electrolyte metabolism. 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1994:1549-90.

[3] Hall DM, Buettner GR, Oberley LW, Xu L, Matthes RD, Gisolfi CV. Mechanisms of circulatory and intestinal barrier dysfunction during whole body hyperthermia. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001;280:H509-H521.

[4] Shibolet S, Coll R, Gilat T, Sohar E: Heatstroke: its clinical picture and mechanism in 36 cases. Q J Med 1967, 36:525-547.

[5] Semenza JC, Rubin CH, Falter KH, Selanikio JD, Flanders WD, Howe HL, Wilhelm JL: Heat-related deaths during the July 1995 heat wave in Chicago. N Engl J Med 1996, 335:84-90.

[6] Buono MJ, Sjoholm NT. Effect of physical training on peripheral sweat production. J Appl Physiol 1988;65:811-4.

[7] Bouchama A, Bridey F, Hammami MM, et al. Activation of coagulation and fibrinolysis in heatstroke. Thromb Haemost 1996;76:909-15.

[8] Smith JE: Cooling methods used in the treatment of exertional heat illness. Br J Sports Med 2005, 39:503-507.

[9] Tayeb OS, Marzouki ZM: Effect of dantrolene pretreatment on  heat stroke in sheep. Pharmacol Res 1990· 22:565-572.

[10] Morgan KG, Bryant SH: The mechanism of action of dantrolene sodium. J Pharmacol Exp Ther 1977· 201:138-147.

[11] Krause T, Gerbershagen MU, Fiege M, Weishorn R, Wappler F: Dantrolene – A review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anesthesia 2004·  59:364-373.

[12] Polla BS, Bachelet M, Elia G, Santoro MG. Stress proteins in inflammation.Ann N Y Acad Sci 1998· 851:75-85.