Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Η αναπνοή

 H φυσιολογία της αναπνοής εξελίχτηκε προοδευτικά, μετά τον Ιπποκράτη (460-377 πΧ), ο οποίος πίστευε ότι η βασική λειτουργία της αναπνοής ήταν να "ψύχει" την καρδιά. Κατά τον Ιπποκράτη , η καλή υγεία εξαρτάται από την ισορροπία 4 ”χυμών”, αίμα, φλέγμα, μαύρη και κίτρινη χολή. Η ισορροπία αυτή, με τη σειρά της, εξαρτάται από την παραγωγή ζωοδότου θερμοκρασίας, που λαμβάνει χώρα στην αριστερή κοιλία. Ο Αριστοτέλης, πολύ ευφυώς,  παρομοίαζε το αναπνευστικό σύστημα με τους φυσητήρες των σιδηρουργείων (τη φύσει όμοια είναι ταις φύσαις ταις εν τοις χαλκίεις).  Ο Αριστοτέλης, συμπέρανε ότι οι αρτηρίες μεταφέρουν ”αέρα”, γεγονός που εξειδίκευσε ο Ερασίστρατος, ο Κώος,  330-250 πΧ, ο οποίος κατανόησε ότι το ”πνεύμα” που αθροιζόταν στην αριστερή κοιλία της καρδιάς, προερχόμενο από τους πνεύμονες, ήταν, ακριβώς, η ουσία που εξωθείτο μέσω των αρτηριών στους ιστούς για να επιτελέσουν το έργο τους.

  Ο Γαληνός (130-201 μΧ) πίστευε ότι η καρδιά εκμυζούσε, από τους πνεύμονες, αέρα που έψυχε το αίμα, στην αριστερή κοιλία όπου παρήγετο η ”ζωτική θερμότητα” και ότι το ”πνεύμα” διοχετευόταν από τους πνεύμονες στους περιφερικούς ιστούς, μέσω των αρτηριών, και στη συνέχεια στις φλέβες, μέσω αναστομώσεων, και μετά την προσέλευσή του πίσω στη δεξιά καρδιά, από όπου μέσω πολύ μικροσκοπικών πόρων, έφτανε στην αριστερή κοιλία για ανανέωση.

 Οι ιδέες αυτές έφτασαν αναλοίωτες, μέχρι τον 15^ο αιώνα, όταν ο Leonardo da Vinci (1462-1519) έθετε τις βάσεις των συγχρόνων εξελίξεων της φυσιολογίας της αναπνοής, αποδεχόμενος την προσομοίωση με τους φυσητήρες των σιδηρουργείων του Αριστοτέλη. Ο  Servetus, το 1553, αμφισβήτησε τον Γαληνό, στο έργο του, Christianismi Restitutio, και συμπέρανε ότι η επικοινωνία μεταξύ δεξιάς και αριστερής κοιλίας, δεν ήταν μεταξύ του μεσοκοιλιακού διαφράγματος της καρδιάς, αλλά μέσω μιας πολύ ευφυούς διατάξεως, πολύ μεγάλου μήκους, δια μέσου των πνευμόνων. Ήταν ο πρώτος που περιέγραψε τα πνευμονικά τριχοειδή. Ο Servetus έστειλε τη μελέτη του στον John Calvin, ο οποίος τη θεώρησε αίρεση, και θανάτωσε τον Servetus οδηγώντας τον στην πυρά, ταυτόχρονα με τη δημοσίευση της διατριβής του. Αμέσως μετά αναγνωρίσθηκε ότι το αίμα, κατά τη διέλευσή του από τους πνεύμονες, «..παίρνει κάτι από αυτούς». Αργότερα, ο Jean van Helmont (1577-1644) προσθέ­τοντας ένα ισχυρό οξύ στην ποτάσα και συγκεντρώνοντας το πτητικό παράγωγο της ενώσεως, παρατηρούσε ότι ‘έσβηνε τη φωτιά’. Γνώριζε ότι το πτητικό αυτό υλικό, που παρήγετο, επίσης, στα καμίνια και υπήρχε στο σπήλαιο Crottο del Cane της Ιταλίας, μέσα στο οποίο τα μεν σκυλιά απεβίωναν αμέσως, αλλά τα όρθια, ψηλόσωμα ζώα επεβίωναν και το ονόμασε ‘αέριο sylvestre’. O ερευνητής είχε, απλά, ανακαλύψει το διοξείδιο του άνθρακος, που όντας βαρύτερο καθιζάνει χαμηλά στο ύψος που αναπνέουν τα σκυλιά, που έμπαιναν στο σπήλαιο. Χωρίς να το ξέρει, είχε πρειγράψει το διοξείδιο του άνθρακος. 

 Είκοσι πέντε χρόνια, αργότερα, ο William Harvey (1578–1657), λαμπρός ανατόμος και Ιατρός, περιέγραψε τη συστηματική και πνευμονική κυκλοφορία. Στη διατριβή του, De Motu Cordis (1628), ο Harvey επεσήμανε ότι το αίμα εξωθείται από τη δεξιά κοιλία μέσω της πνευμονικής κυκλοφορίας, στην αριστερή, διατρέχοντας τους μικροσκοπικούς πόρους των πνευμόνων, που τελούν σε συνάφεια με τα πνευμονικά αγγεία. Την ίδια εποχή, ο Boyle (1627-1691) διαπίστωνε ότι τα ζώα δεν επιβιώνουν στο κενό και ότι, επομένως, ο αέρας περιείχε ένα απαραίτητο για τη ζωή συστατικό.

 Η άποψή του αυτή ενισχύθηκε από τον μικροσκόπο Marcello Malpigi (1628–94) Έτσι, η πνευμονική κυκλοφορία περιγράφτηκε με λεπτομέρειες.

 Αργότερα, ο Joseph Black (1728–99), καθηγητής Χημείας στο Εδιμβούργο, έδειξε, ενώ ήταν ακόμη φοιτητής, ότι μεγάλες ποσότητες ενός αερίου που αποκάλεσε ”προσηλωμένο άεριο, CO₂ ” παραγόταν από τη θέρμανση ή την οξύνηση της κιμωλίας (CaCO₃). Απέδειξε στη συνέχεια, ότι το CO₂ ανιχνεύονταν στην εκπνοή. Το 1754, ο Βlack  παρουσίασε τη διατριβή του «Experiments on magnesia Alba, Quiklime and some other alkaline substan­ces». Αναγνώριζε την παραγωγή του  «προσηλωμένου αερίου» στις μεταβολικές διαδικασίες, μ΄ένα πείραμα, που εκτέλεσε το 1764, στη Γλασκόβη, όπου διετέ­λε­σε καθηγητής της χημείας. Σ΄ένα αεραγωγό, στην οροφή μιας εκκλησίας, στην οποία είχαν συγκεντρωθεί περίπου 1500 άτομα για θρησκευτικούς λόγους, επί 10 ώρες, τοποθέτησε ένα διάλυμα άνυδρου ασβέστη και παρήγαγε σημαντική ποσότητα κρυσταλλικού ανθρακικού ασβεστίου. Αν και από καθαρής χημικής απόψεως, ο Black δεν περιέγραψε το CO₂ με ακρίβεια, του αποδίδεται η ανακά­λυ­ψη του αερίου.

 Ο Robert Boyle (1627–91) Ανακάλυψε το Ο₂, και ο μαθητής του, Robert Hooke  αναγνώρισε ότι με τη διόδο φρέσκου αέρα στους πνεύμονες εξασφαλιζόταν η αρτηριοποίηση του αίματος. Αλλά κανείς δεν αναγνώρισε την ανταλλαγή αερίων που ελάμβανε χώρα στους πνεύμονες.

Αργότερα, ο πολιτικός, από τα μεγάλα πνεύματα του διαφωτισμού, και ερασιτέχνης χημικός, Joseph Priestley (1733-1804), ο οποίος κατοικούσε παραπλεύρως εργοστασίου παραγωγής μπύρας και παρατηρούσε τα εκπεμπόμενα αέρια, διαπίστωσε ότι η θέρμανση οξειδίου του υδραργύρου απέληγε στην απελευθέρωση ενός "άλλου" αερίου, που δεν έμοιαζε με τα γνωστά και το οποίο όχι μόνο ήταν απαραίτητο στις καύσεις, αλλά και ότι παραγόταν από τα πράσινα μέρη των δένδρων.

 Ουσιαστικά κατόρθωσε να απομονώσει 10 νέα αέρια, μεταξύ των οποίων το οξυγόνο, το οξείδιο του αζώτου, το μονοξείδιο του άνθρακος, τη γομολάστιχα, και τη ψύξη. Εν τούτοις, η ανακάλυψη του οξυγόνου αποδίδεται στον Σουηδό φαρμακολόγο, Carl Wilhelm Scheele (1742–86), ο οποίος καθυστέρησε να δημοσιεύσει την δοκιμή του μέχρι το 1777.

Ούτε αυτός ούτε ο Priestley αντιλήφθηκαν ότι το "αέριό" τους συντελούσε στην καύση και ήταν απαραίτητο στην αναπνοή. 

 Ο Antoine Lavoisier (1743-94) από τους μεγαλύτερους Γάλλους χημικούς, ανακοίνωσε στη Γαλλική Ακαδημία, στις 14 Απριλίου, 1774, ότι μέταλλα, όπως ο φωσφόρος, και το θείο αύξαναν το βάρος τους μετά την καύση τους, λόγω συνδέσεώς τους με ένα συστατικό του αέρος. Ο Antoine Lavoisier δέχτηκε την επίσκεψη του Priestley ο οποίος του περιέγραψε την ανακάλυψή του, σχετικά με το "νέο" αέριο που μπορούσε να παραχθεί από τα πράσινα φυτά, τη νύκτα, και μπορούσε να κάνει τη καύση λαμπρότερη απ΄ό,τι με το συνήθη αέρα. Ο Lavoisier αντιλήφθηκε ότι αυτό ήταν το άεριο που έκαιγε το φωσφόρο κάνοντας το βάρος του μεγαλύτερο. Διαπίστωσε ότι ο συνήθης αέρας, περιείχε δύο συστατικά: ένα αναπνεύσιμο, το οποίο ονόμασε "air éminemment respirable" και ένα μη αναπνεύσιμο. Το 1777 αναγνώρισε, επίσης, ότι το "προσηλωμένο άεριο" του Black συνδέεται με τον άνθρακα και ότι παράγεται τόσο κατά την καύση, όσο και κατά την εκπνοή.

 Μαζί με τον μαθηματικό  Pierre Simon de Laplace (1749–1827), Ο Lαvoisier κατέληξε ότι η γένεση της θερμότητας στην καύση του άνθρακα, ήταν, κατά την αρχή, της αυτής φύσεως, όπως η θερμότητα που παράγεται στο σώμα. Και οι δύο καύσεις προϋπέθεταν το "νέο" αέριο του Priestley, που ο Lavoisier ονόμασε οξυγόνο και προκαλούσε την παραγωγή  διοξειδίου του άνθρακος και νερού, παρέχοντας την ίδια ποσότητα θερμότητας ανά μονάδα καταναλωθέντος οξυγόνου. Η τρομακτική ανακάλυψη του Lavoisier επέφερε αμέσως επανάσταση στη χημεία και προφανή επιρροή στην Ιατρική και τη φυσιολογία.

 η ανταλλαγή αερίων στους πνεύμονες

 Την συνύπαρξη Ο₂ και CO₂ στο αίμα, εντόπισε πρώτος ο (Sir) Humphrey Davy (1778–1829), που δημοσίευσε τα στοιχεία του το 1799. Οκτώ χρόνια, αργότερα, χρησιμοποιώντας τεχνικές ποσοτικοποιήσεως, ο Heinrich Gustav Magnus (1802– 70), στο Βερολίνο, βρήκε ότι το αρτηριακό αίμα περιείχε περισσότερο Ο₂ και λιγότερο CO₂, σε σχέση με το φλεβικό αίμα, και εξ αυτού συμπέρανε ότι το CO₂ πρέπει να παράγεται ή να προστίθεται στην κυκλοφορία του αίματος, διερχόμενου από τους ιστούς. To 1837, o Heinreich Gustav Magnus  (1802-1870) βελτίωσε τις διατιθέμενες μεθόδους για την ανάλυση αερίων αρτηρι­α­­κού αίματος. Εξετέλεσε την πρώτη ποσοτική ανάλυση αερίων στο αρτηριακό και φλεβικό αίμα και εκτίμησε την περιεκτικότητά τους. Αναγνώρισε ότι τόσο το αρτηριακό αίμα, όσο και το φλεβικό, περιέχουν Ο₂, CO₂ και Ν₂ και ότι υπάρχει πε­ρι­σ­σότερο CO₂ στο φλεβικό αίμα, παρ΄ ό,τι στο αρτηριακό, στο οποίο ευρί­σκε­ται περισσότερο Ο₂. Πολλοί ακολούθως αναγνώ­ρισαν τον ιστικό μεταβολισμό, κατά τον οποίο καταναλώνεται Ο₂ και απελευθερώνεται περίπου το ίδιο ποσόν CO₂ (Allen, 1809).

 Πιστεύοντας ότι στους πνεύμονες επιτελείται ανταλλαγή αερίων,πίστευε ότι εκεί παράγεται η θερμότητα, ενώ η οξυγόνωση συντελείται σε άλλα μέρη του σώματος. Ο Magnus δεν κατάφερε να μετρήσει τη διαλυτότητα του Ο₂ και του CO₂, επειδή δεν αντιλήφθιηκε ότι επρόκειτο για χημική συνένωση.

Ο John Hutchinson (1811-1861) σχεδίασε το πρώτο σπιρόμετρο, με το οποίο μπο­ρού­σε να καταγράφει τη VC και τις υποδιαιρέσεις της σε μεγάλες ομάδες υγιών και να συγκρίνει τις τιμές, επί ασθενών, με βάση εξισώσεις προσ­ομοι­ώ­σε­ως,  συναρτήσει του φύλου, της ηλικίας και του ύψους. Ισχυριζόταν ότι, με τη συσκευή του, μπορούσε να διαγνώσει την πνευμονική φυματίωση, που ήταν υπεύθυνη για εκατόμβες θυσιών, εκείνη την εποχή.

 Η ανακάλυψη της μεγάλης χημικής συγγένειας της Hb με το Ο₂, σε χαμηλές μερικές πιέσεις, ήταν η διατριβή του Lothar Meyer (1830–95), που την αφιέρωσε στο δάσκαλό του καθηγητή Carl Ludwig (1816–94), που τον ώθησε, έτσι, να μελετήσει και ο ίδιος την ανταλλαγή αερίων. Ο Lothar Meyer (1830-1895) έδειξε ότι η οξυγόνωση του αρτηριακού αίματος εξαρτάται από την ατμοσφαιρική πίεση, ενώ ο Paul Bert (1833-1886) διαπίστωσε ότι η υποξία, η ελάττωση δηλαδή της μερικής πιέσεως Ο₂ στο εισπνεόμενο μίγμα αέρος, προκαλούσε υπεραερισμό, καθώς επίσης και συμπτώματα και σημεία της «νόσου των ορειβατών». Η διατριβή του δημοσιεύθηκε, το 1878 με τίτλο «La pression Barometrique: Recherchers de Physiologie Experimentale». Το 1867, ο Strassburg, μαθητής του Pfluger -που ανακάλυψε ότι το συντηρημένο αίμα καταναλώνει Ο₂ και παράγει CO₂- μέτρησε τη μερική πίεση του CO₂ στο αίμα και τους ιστούς. Από το 1868, ο Pfluger άρχισε να μελετά την επίδραση του Ο₂ και του CO₂ στον αερισμό, θέτοντας τις βάσεις του μεγάλου κεφαλαίου του νευρικού ελέγχου της αναπνοής.

 Ο Ludwig κατέληξε ότι τα αναπνευστικά αέρια εκλύονται στους πνεύμονες, ενώ ο Eduard Pflüger (1828–1910) πίστευε ότι όλη η ανταλλαγή αερίων μπορούσε να εξηγηθεί με αναφορά στη διάχυση αερίων στους πνεύμονες.

 Ένας παλαιότερος μαθητής του  Pflüger, ο Christian Bohr (1855–1911), εργαζόμενος στην Κοπεγχάγη, χρησιμοποιιώντας βελτιωμένες μεθόδους για τη μέτρηση της PO₂ στο αίμα, θεώρησε ότι είχε αποδείξει την ενεργητική προώθηση του οξυγόνου. Μετά παρατεταμένο διάστημα συνεργασίας του με τον Bohr, ο John Scott Haldane (1869–1936) έδειξε την επίδραση του διοκξειδίου του άνθρακος στη σδσέση της αιμοσφαιρίνης με το οξυγόνο, όταν η μερική του πίεση ήταν υψηλή (φαινόμενο Haldane).

 Από το 1870 ξέσπασε η γνωστή ως «έκκριση ή διάχυση» διαμάχη μεταξύ των Εργαστηρίων του Phluger, υποστηρίζοντος την παθητική μεταφορά των αερίων διά της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης και του Ludwig, ο οποίος πίστευε ότι οι πνεύμονες καταιωνίζουν Ο₂ στο τριχοειδικό αίμα, κατά τρόπο, ώστε, τελικά, η P_aO₂  είναι μεγαλύτερη από την  P_ΑO₂. Επί δεκα­ε­τί­ες αργότερα, πολλοί ερευνητές μελέτησαν το ζήτημα και έλαβαν θέση από τη μια ή την άλλη παράταξη, ώσπου το 1914, η Μarie Krogh έλυσε το μυστήριο, αποδεικνύοντας τη διαχυτική ικανότητα στους πνεύμονες, χρησιμοποιώντας αέριο, όπως το CO, σε μια διάταξη, που χρησιμοποιείται περίπου άθικτη, ακόμη και σήμερα.  To 1885, ο F. Miescher-Rusch παρουσίασε ενδείξεις ότι ο ρυθμός αε­ρι­σμού κατά την ανάπαυση καθορίζεται από τα επίπεδα του CO₂, ενώ ο Christian Bohr (1855-1911) κατασκεύασε την πρώτη καμπύλη κορεσμού αιμο­σφαι­ρίνης, την οποία έφερε στην πραγματική της, σιγμοειδή, μορφή, αργότερα, το 1890, ο G., V., Hufner.

 Το ζήτημα της παθητικής διαχύσεως του Ο₂ ή της ενεργητικής προωθήσεώς του εκρεμούσε, μέχρις ότου εμφανίστηκαν 7 θαυμάσιες μελέτες στο περιοδικό Scandinavian Archives of Physiology, το 1910, από τον Αugust Krogh (1874–1949), ο οποίος, εργαζόμενος με τη γυναίκα του, Marie Krogh (1874–1943), "απολογούμενος" προς τον δάσκαλό του Bohr, έκλεισε το ζήτημα της παθητικής διαχύσεως του Ο₂ στο αίμα, προς όλους εκτός του προσxωρήσαντος στον μυστικισμό Haldane.  Ο August Krogh (1874-1949) μελέτησε την κατανομή των ιστικών τριχοειδών και εκπόνησε συντελεστές διαχύσεως για το Ο₂ και το CO₂. Σχεδίασε ένα μικρο­το­νόμετρο για τον έλεγχο της μερικής πιέσεως των αερίων στο αίμα, εισήγαγε την εργοσπιρομετρία, επινόησε αναλυτές αερίων μεγάλης ακρίβειας (0.001%) και παρουσίασε ένα οσμόμετρο για το πλάσμα. Το 1910, σε συνερ­γασία με τη σύζυγό του, εισήγαγε το CO στη φυσιολογία της αναπνοής, περιγράφοντας την ικανότητα διαχύσεως στους πνεύμονες. Αναφορικά με την παρατεινόμενη ‘διαμά­χη’ της παθητικής διαχύσεως του Ο₂ προς την ενεργητική μετακίνησή του, οι ερευνητές έγραφαν, το 1910: «η απορρόφηση του Ο₂ και η απομάκρυνση του CO₂ στους πνεύμονες πραγματοποιείται με διάχυση και με διάχυση μόνο». Εν τούτοις, παρά τα αδιαφιλονίκητα συμπεράσματά τους, η ‘διαμάχη’ της παθητικής προς την ενεργητική πρόσληψη Ο₂ συνεχίστηκε, περίπου αμείωτη.

Ήδη από τις αρχές του 18^ου αιώνα, στο Πανεπιστήμιο της Bologna, o Vincenzo Menghini (1704–59) αναγνώρισε τον εμπλουτισμό των ερυθροκυττάρων σε σίδηρο, ενώ στην Στοκχόλμη ο Jöns Jacob Berzelius (1779–1848) απομόνωσε μια ”σφαιρίνη” και το χρωματισμένο συστατικό της που περιείχε οξείδια του σιδήρου, ενώ αργότερα, ο Johannes Mulder (1802–80), καθηγητής Χημείας, προσδιόρισε το χρωματισμένο συστατικό που ονόμασε ”αιματίνη” και έδειξε ότι είχε την ικανότητα να προσλαμβάνει οξυγόνο.

Το 1862, αυτή η κόκκινη χρωστική ονομάστηκε ”αιμοσφαιρίνη” από τον Felix Hoppe-Seyler (1825–95), αφού μπόρεσε να την κρυσταλλοποιήσει και να περιγράψει το φάσμα της. Έδειξε ότι η κρυσταλλική μορφή της αιμοσφαιρίνης διαφέρει από ζωικό είδος σε είδος, και, χρησιμοποιώντας μια δικής του επινοήσεως αντλία οξυγόνου, έδειξε ότι το οξυγόνο σχηματίζει χαλαρή ένωση, που μπορεί να αποσυμπλακεί, με την αιμοσφαιρίνη, που ονόμασε ”οξυαιμοσφαιρίνη”. Ο Carl Gustav von Hüfner (1840–1908) που διαδέχτηκε τον πρηγούμενο στην έδρα της Χημείας, έδειξε, με τη σειρά του, ότι 1.34 ml οξυγόνου μπορεί να συνδέεται χημικά με 1 gr κρυσταλλικής Hb,  τιμή που ήταν ακριβώς η ίδια, με τη θεωρητική του προσέγγιση, βασισμένη στην περιεκτικότητα σιδήρου, που είχε προηγούμενα μετρήσει. Ακολούθως, ο Frenchman Paul Bert (1833–86) προσδιόρισε τη σχέση μεταξύ της περιεκτικότητας και μερικής πιέσεως οξυγόνου, αν και λεπτομερέστεροι προσδιορισμοί αναλήφθηκαν από τον Bohr, ο οποίος παρέδωσε την επίδραση του CO₂ στην καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρίνηυς (φαινόμενο Βohr), που δημοσίευσε, από κοινού με τους  Karl Albert Hasselbalch (1874–1962) και August Krogh το 1904.

Το 1904, οι Bohr, Ηasselbach και Κrogh αναγνώρισαν ότι η προσθήκη CO₂ στο αίμα απομακρύνει το Ο₂, μειώνοντας τη χημική συγγένεια του τελευταίου με την αιμοσφαιρίνη. Ο Bohr, εκπόνησε την εξίσωση, που φέρει το όνομά του, για τη μέτρηση του νεκρού χώρου, κάνοντας χρήση της αρχής διατηρήσεως της ύλης. Εκπόνησε, ακόμη, μια γραφική ολοκλήρωση της κλίσεως της διαχύσεως Ο₂ διά της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης. Ο Hasselbalch μελέτησε την οξεο­βα­σική ισορροπία.

Ο John Scott Haldane (1860-1936) εξέτασε το ρόλο του CO₂ στη ρύθμιση του πνευμονικού αερισμού. To 1893, o ίδιος ερευνητής, σε συνεργασία με Lorain Smith διαπίστωσαν ότι η εμφάνιση δύσπνοιας ήταν αποτέλεσμα μικρής αυξήσε­ως του CO₂, κατά 3%, αλλά σημαντικότερης μειώσεως του Ο₂,  στο 14%, στο εισπνεόμενο μίγμα.

 Το 1910 η Archibald Vivian Hill (1886–1977) πρότεινε μια απλή εξίσωση για την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρίνης, με κλίση n, περίπου=2.7 , S(1-S) = kPO₂ⁿ , όπου S , είναι ο οορεσμός Hb. Η εξίσωση αυτή,  τροποποιήθηκε αργότερα, από τον John Severinghaus, χρησιμοποιώντας δύο όρουw n=3 και n=1 : S/(1 − S) = k(P³ + 150P). Η αιμοσφαιρίνη μελετήθηκε περισσότερο από κάθε άλλη πρωτεΐνη αλλά, το μόριό της περιγράφτηκε μόλις μετά τον 2^ο παγκόσμιο πόλο, από τους Laureates Linus Pauling (1901–94),  που έλαβε το Νobel, και τον Max Perutz, που εράσθηκαν ανεξάρτητα, ο πρώτος στο τεχνολογικό Ινστιτούτο της Καλιφόρνιας και ο δεύτερος στο Gambridge.  

O Henderson (1878-1942) επεξεργάσθηκε τις καμπύλες κορεσμού-αποκο­ρε­σμού της αιμοσφαιρίνης και αναγνώρισε την όξινη συμπεριφορά της οξυαιμο­σφαι­ρίνης. Αναγνώρισε ότι η αναχθείσα αιμοσφαιρίνη συνδέεται με ιόντα υδρο­γό­νου του διττανθρακικού οξέος, διατηρώντας το pH του αίματος αναλλοίωτο και ονόμασε το μηχανισμό διατηρήσεως της ομοιοστασίας του οργανισμού, ως  ισο­ϋδρι­κή μεταβολή. To 1908, o Henderson εφάρμοσε το νόμο δράσεως των μα­ζών στο σύστημα  CO₂ – ΗΗCΟ₃^- και τον επόμενο χρόνο, ο Sorensen εισήγαγε τη λογαριθμική έκφραση της συγκεντρώσεως ιόντων υδρογό­νου στα βιολογικά υλι­κά. Το 1917, ο Hasselbalch εισήγαγε τη λογαριθμική έκφραση του νόμου δράσεως των μαζών, γνωστή ως εξίσωση των Henderson-Hasselbalch. Η εξίσωση αυτή συσχετίζει το pH, τη μερική πίεση και την περιεκτικότητα CO₂ με την περιεκτικότητα των διττανθρακικών στο πλάσμα, ενώ το 1920, ο Henderson εφάρμοσε την εξισορρόπηση που εισηγήθηκε ο Gibbs-Donnan, αναφορικά με τις σχέσεις ηλεκτρολυτών και αιμοσφαιρίνης στο εσωτερικό των ερυθροκυττάρων και το πλάσμα.

Ο Donald Van Slyke συνεισέφερε τα μέγιστα στην κατανόηση της φυσιολογίας της αναπνοής, του μεταβολισμού και της κλινικής χημείας. Η συσκευή ανα­λύ­σε­ως των αερίων αρτηριακού αίματος που φέρει το όνομά του, παραμένει μέθοδος ανα­φοράς, μέχρι τις ημέρες μας. Κατά τη διάρκεια της επόμενης δεκαετίας, 1920-1930, πραγματοποιήθηκε μαζική και εντατική έρευνα, στον τομέα της κλινικής χημείας, της χημείας της οξεοβασικής ισορροπίας και της βιοχημείας του CO₂. Με­λετήθηκε η δράση του CO₂ στη χημική συγγένεια της αιμοσφαιρίνης με το Ο₂, των αντεπιδράσεων του CO₂ με την οξυαιμοσφαιρίνη και την αντίδραση υδα­τώσεως-αφυδατώσεως. Οι ανακαλύψεις της δεκαετίας αυτής εμπλούτισαν τις γνώσεις μας και έθεσαν τις βάσεις της κλινικής χημείας και διαμόρφωσαν μεθό­δους που χρησιμοποιήθηκαν, κατά την επόμενη δεκαετία, στην ερευνητική παρα­γω­­γή της κλινικής χημείας. Ακολούθως, ο Francis John Worsley Roughton (1899-1972) μελέτησε την κινητική των αντιδράσεων του μοριακού Ο₂, με την αιμοσφαιρίνη προς σχηματισμό οξυαιμοσφαιρίνης. O Wallace O. Fenn (1893-1971) προώθησε, σε σημαντικό βαθμό, τις γνώσεις μας στη φυσιολογία της αναπνοής, με τις μελέτες του, επί της μηχανικής της αναπνοής, της σχέσεως πιέ­σεως-όγκου. Συνεργαζόμενος με τον Hermann Rahn ανέπτυξαν το διάγραμμα Ο₂-CO₂ στον κυψελιδικό χώρο. Το 1928, o Werner Theodor Otto Forssmann εκτέ­λεσε τον πρώτο καρδιακό καθετηριασμό, εισάγοντας ένα καθετήρα ουρο­δό­χου κύστεως στο δεξιό του κόλπο (!) και με τον τρόπο αυτό, άνοιξε μια τεράστια σελίδα στην έρευνα του καρδιοαναπνευστικού ελέγχου, που μέχρι εκείνη την στιγμή ήταν εντελώς αδιανόητη.

Από τις αρχές του αιώνα, η επιστημονική γνώση της φυσιολογίας της ανα­πνο­ής έχει αναπτυχθεί εκθετικά. Οι μαθητές διαδέχονται τους Καθηγητές σε ένα φρενήρη -σχεδόν- ρυθμό ανακαλύψεων μεθόδων και τεχνικών, που ενισχύονται με την εισαγωγή του τεχνητού λογισμού και των μεθόδων της κυβερνητικής. Περιγράφονται νέες μέθοδοι, δοκιμάζονται και επιβεβαιώνονται νέες θεωρίες, εμπεδώνονται νέες αντιλήψεις και εισάγονται νέες διαγνωστικές τεχνικές. Η περιγραφή των φυσιολογικών λειτουργιών στο ιστικό επίπεδο αντικαθίσταται, προ­οδευτικά, από την αναζήτηση της φυσιολογικής λειτουργίας και των εκ­τροπών της στο υποκυτταρικό επίπεδο, όταν η παθολογική εκτροπή είναι ακόμη πολύ περιορισμένη και, επομένως, αντιστρεπτή. Παρατηρώντας τους ιλιγγιώδεις αυτούς ρυθμούς εξελίξεως της επιστημονικής σκέψεως αναρωτιό­μα­στε για την κατεύθυνση που θα πρέπει η επιστήμη της φυσιολογίας να αναζητήσει το μέλλον της.

Οι θεμελιωτές της φυσιολογίας της Αναπνοής
Ιπποκράτης  ((Κως 460 π.Χ. - Λάρισα 377 π.Χ.)
Ο Αριστοτέλης ( 384 - 322 π.Χ. )
Κλαύδιος Γαληνός (130-201 μΧ)
Leonardo Da Vinci (1452-1519)
η πρώτη σελίδα της διατριβής Christianismi Restitutio του  Servetus, 1553.
William Harvey (1578–1657)
Η πρώτη σελίδα της διατριβής του Wiliam Harvey: De Motu Cordis (1628),
Marcello Malpigi (1628–94)
Joseph Black (1728–99) εντόπισε το οξυγόνο που το απεκάλεσε "προσηλωμένο άεριο" και βρήκε ότι η εκπνοή εμπεριέχει CO2, που δεν έχει η εισπνοή. Είνια ο πρώτος στην παγκίσμια ιστορία της Ιατρικής που μίλησε για το οξυγόνο.
Ο Robert Boyle (1627–91)
Joseph Priestley (1733–1804)
ο φαρμακολόγος Carl Wilhelm Scheele (1742–86)
Antoine Lavoisier (1743-94)
ο μαθηματικός Pierre Simon de Laplace (1749–1827)
ο (Sir) Humphrey Davy (1778–1829)
ο Heinrich Gustav Magnus (1802– 70)
Lothar Meyer (1830–95)
Carl Ludwig (1816–94)
Eduard Pflüger (1828–1910)
Christian Bohr (1855–1911)
Scandinavian Archives of Physiolog
John Scott Haldane (1869–1936)
Αugust Krogh (1874–1949)
Marie Krogh (1874–1943)
Vincenzo Menghini (1704–59)
Jöns Jacob Berzelius (1779–1848)
Johannes Mulder (1802–80)
Felix Hoppe-Seyler (1825–95)
Carl Gustav von Hüfner (1840–1908) διατύπωσε την εξίσωση που εκφράζει τη σχέση μεταξύ κορεσμού αιμοσφαιρίνης και πιέσεως οξυγόνου
ο Frenchman Paul Bert (1833–86)
Karl Albert Hasselbalch (1874–1962) φυσικός και χημικός. Πρωτοπόρος στη χρήση του pH στην Ιατρική περιέγραψε τον τρόπο με τον οποίο η συγγένεια του οξυγόνου με την αιμοσφαιρίνη επηρεάζεται από την παρουσία διοξειδίου του άνθρακος (φαινόμενο Haldane). ΥΤο 1916 μετέτρεψε την εξίσωση του Lawrence Joseph Henderson σε λογαριθμική μορφή που έκτοτε είναι γνωστή ως εξίσωση Henderson-Hasselbalch equation.
Archibald Vivian Hill (1886–1977)
John Severinghaus,	►
Laureates Linus Pauling (1901–94) χημικός, βιοχημικός ειρηνιστής, συγγραφέας και εκπαιδευτής
Max Perutz