Home

Δοσιταξέλη

 Είναι παράγωγο φυτικών εκχυλισμάτων και δρα αναστέλοντας τον αποπολυμερισμό της τομπουλίνης προς αναστολή της μιτώσεως. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία των αδενοκαρκινωμάτων του μαστού. Είναι ασυμβίβαστη με την βεραπαμίλη και τοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη και θεοφυλλίνη. Στις ανεπιθύμητες δράσεις της αναφέρονται σημαντική ουδετεροπενία με μέγιστο τη δεκάτη ημέρα, αναφυλακτικές αντιδράσεις, δερματικές διαταραχές, αλωπεκία (80% των ασθενών), έμετοι και ναυτία.

Η δοσιταξέλη είναι δραστική κατά των αδενοκαρκινωμάτων του μαστού, των ωοθηκών, του πνεύμονος και του παγκρέατος. Είναι επίσης δραστική κατά των σαρκωμάτων των μαλακών ιστών.

 

1. Μηχανισμός αντινεοπλασματικής δράσεως

Η δοσιταξέλη σταθεροποιεί τα μικροσωλήνια των κυττάρων, αναστέλλοντας τον αποπολυμερισμό της τουμπουλίνης, με αποτέλεσμα την αναστολή της μιτώσεως.

 

2. Φαρμακοκινητική

Η δοσιταξέλη έχει μελετηθεί σε περισσότερους από 500 ασθενείς, στους οποίους χορηγήθηκαν δόσεις από 20-115 mg/m2. H κινητική του φαρμάκου δεν επηρεάσθηκε από την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα ή τη συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης. Χορηγείται IV. Και η συστηματική και η εναπόθεσή της στους φυσιολογικούς και νεοπλασματικούς ιστούς εξαρτάται από το ύψος των συγκεντρώσεων. Συνδέεται σε μεγάλο ποσοστό, >94%, με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, των κυττάρων και τη λευκωματίνη. Η δεξαμεθαζόνη δεν επηρεάζει τη σύνδεση της δοσιταξέλης. Μεταβολίζεται στο μικροσωμιακό σύστημα του ήπατος, οξειδούμενη από το κυτόχρωμα p450 3α, εμφανίζοντας τριφασικό τύπο αποδομήσεως. Στην πρώτη φάση, έχει χρόνο ημιζωής 4 λεπτά, ο οποίος αυξάνεται σε ½ ώρα, κατά την επομένη φάση. Στην γ' φάση ο χρόνος ημιζωής της δοσιταξέλης είναι παρατεταμένος, περίπου 10 ώρες. Η κάθαρση του φαρμάκου υπολογίζεται σε 21L/m2/hr. Αποβάλλεται κυρίως (75%) με τα κόπρανα υπό μορφή ανενεργών μεταβολιτών. Σε μικρή αναλογία αποβάλλεται με τη μορφή άγνωστων ενεργών μεταβολιτών. Η νεφρική αποβολή δεν υπερβαίνει το 6% της χορηγήσεως.

 

3. Αντεπιδράσεις

Αν και δεν υπάρχουν γνωστές αντεπιδράσεις του φαρμάκου, πρέπει να σημειωθεί ότι η κινιδίνη, η κυκλοσπορίνη, η βεραπαμίλη, η κετοκοναζόλη, η ερυθρομυκίνη και η θεοφυλλίνη επάγουν ή αναστέλλουν το κυτόχρωμα p4503α4. Εφόσον η δοσιταξέλη μεταβολίζεται από το ίδιο ισοένζυμο, μπορεί να προκαλούνται ενδιαφέρουσες αντεπιδράσεις και κλινικά αξιοποιήσιμες μεταβολές στο ρυθμό καθάρσεως του φαρμάκου.

 

4. Δοσολογία

Η δοσιταξέλη χορηγείται αργά, IV, σε δόση 60-100 mg/m2, κάθε τρεις εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς λαμβάνουν 2 ημέρες πριν και επί 4 ημέρες μετά τη χορήγηση δεξαμεθαζόνη 8 mg, προς αποφυγή αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Το φάρμακο δε χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, που αναγνωρίζεται με αύξηση της χολερυθρίνης, τρανσαμινασών ή αλκαλικής φωσφατάσης, σε επίπεδα πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά. Αντίθετα, δεν υπάρχει ανάγκη τροποιήσεως της δοσολογίας προκειμένου να χορηγηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς ή ασθενείς με νεφρικές διαταραχές. Η δοσιταξέλη διατίθεται σε φιαλίδια των 20 και 80 mg, στα οποία προστίθεται κατάλληλη ποσότητα διαλύτου, προκειμένου να επιτευχθεί διάλυμα 10 mg/ml. Οι διαλύσεις πρέπει να χρησιμοποιηθούν το συντομότερο δυνατό, αν και αναγνωρίζεται ότι το φάρμακο παραμένει σταθερό επί 8 ώρες, εφόσον ευρίσκεται σε διάλυση μεταξύ 0.02 και 0.9 mg/ml.

 

5. Ανεπιθύμητες δράσεις

i. Αιματολογικές διαταραχές: Η χορήγηση συνεπάγεται σημαντική ουδετεροπενία, που εμφανίζουν το μέγιστό τους περί τη 10η ημέρα μετά τη χορήγηση· αποκαθίσταται περί την 15η ημέρα. Σοβαρή ουδετεροπενία (βαθμίδα 4: λευκά αιμοσφαίρια<500κύτταρα/mm3) είναι συχνή σε ασθενείς με συνήθεις δόσεις δοσιταξέλης (60-75mg/m2). Έχουν αναφερθεί αιμοραγίες. Ο ασθενής δεν πρέπει να λαμβάνει ασπιρίνη.

ii. Kαρδιαγγειακές διαταραχές: Δεν παρατηρούνται συχνές επιπλοκές, (όπως περιφερική αγγειοδιαστολή, υπόταση, ουρτικάρια) από το καρδιαγγειακό σύστημα. Μπορεί να παρατηρηθεί κατακράτηση υγρών και να απαιτηθεί θεραπεία με διουρητικά.

iii. Yπερευαισθησία: Αναφυλακτικές αντιδράσεις είναι σπάνιες, αλλά οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο υπό στενή ιατρική παρακολούθηση, ιδίως κατά τις πρώτες χορηγήσεις. Οι αναφυλακτικές αντιδράσεις, εάν παρατηρηθούν, συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια και βρογχόσπασμο, που χρειάζεται να αντιμετωπισθεί με συμπαθητικομιμητικά φάρμακα, υπόταση, που πρέπει να αντιμετωπισθεί με χορήγηση υγρών και αγγειοσυσταλτικών παραγόντων, καθώς επίσης και γενικευμένο εξάνθημα. Οι εκδηλώσεις υπερευαισθησίας προλαμβάνονται με θεραπεία με κορτικοειδή, από την προηγουμένη ή με χορήγηση γλυκοκορτικοειδών και διφαινυδραμίνης.

iv. Δερματικές διαταραχές: Αλωπεκία παρατηρείται στο 80% των ασθενών, ενώ εξάνθημα και στοματίτιδα εμφανίζεται με συχνότητα 20%. Μεταβολή των υχιών των ποδιών και των χεριών (σπάνια). Ακόμη σπανιότερη είναι η απόπτωσή τους. Επανεκφύονται αμέσως μετά το πέρας της θεραπείας.

v. Γαστρεντερικές διαταραχές: Οι έμετοι και η ναυτία είναι συχνά συμπτώματα και ελέγχονται με συνήθη αντιεμετικά. Η διάρροια είναι ασυνήθης μεταξύ των ασθενών που θεραπεύονται με δοσιταξέλη.

vi. Νευρολογικές διαταραχές: Αντίθετα με την πακλιταξέλη, οι νευρολογικές διαταραχές είναι σπάνιες μεταξύ ασθενών που θεραπεύονται με δοσιταξέλη. Μπορεί να παρατηρηθεί αναστρέψιμη αιμωδία στα δάκτυλα των άνω και κάτω άκρων. Αρθρλαγίες, μυαλγίες.

χημειοθεραπευτικό πρωτόκολλο (►)

χημειοθεραπευτικό πρωτόκολλο - δοσιταξέλη - docetaxel
δόση 60-75mg/m2 ΙV Η1 , σε 250 ml 0.9% φυσιολογικού ορού σε διάστημα πλέον της ώρας.
άλλα φάρμακα

προς αποφυγή αντιδράσεων υπερευαισθησίας και κατακρατήσεως υγρών, τις προηγούμενες 3 ημέρες: Dexamethasone 8mg po, κάθε ημέρα, επαναλαμβάνεται και 1/2 ώρα πριν τη χορήγηση το κυτταροστατικού. Είναι ασυμβίβαστη με ερυθρομυκίνη, θεοφυλλίνη, βεραπαμίλη (isoptin).
συχνότητα κύκλοι ανά 3 εβδομάδες, επί 4-6 κύκλους, ανάλογα με την απάντηση. κλινική εκτίμηση πριν κάθε κύκλο. CT, μετά τον κύκλο 2.
κύρια τοξικότητα μυελοκαταστολή, υπερευαισθησία (σχετίζεται με την έγχυση και αφορά αυξημένο κίνδυνο την 1η και 2η χορήγηση. Δερματικές αντιδράσεις και μεταβολές της υφής των νυχιών. κατακράτηση υγρών. Αλωπεκία. περιφερική νευροτοξικότητα. στοματίτις. διάρροια, ανεπάρκεια ωθοηθκών/στειρότητα
αντιεμετικά μέσης βαρύτητας εμετογενές φάρμακο
κλινοεργαστηριακή έρευνα αιματολογική εξέταση, λειτουργικός έλεγχος αναπνοής, U&Εs, Ακτινογραφία θώρακος σε κάθε κύκλο
σχόλια εάν ο ασθενής δεν έχει λάβει dexamethasone πριν την χορήγηση, για οποιοδήποτε λόγο, η ενδοφλέβια χορήγησή της πριν την χορήγηση δεν συνιστάται και είναι στην κριτική επιλογή του Θεράποντος.
τροποποιήσεις θεραπείας αιματολογική τοξικότητα: Εάν, λευκά: <3.0 .0 x 109 /L, ή ουδετερόφιλα <1.5 x 109 /L ή αιμοπετάλια <100 x 109 /L ⇒ καθυστέρηση επί μια εβδομάδα και επανάληψη της αιματολογικής εξετάσεως. Εάν σημειωθεί επεισόδιο εμπύρετης λεκοπενίας, διάρκειας πλέον της εφδομάδας, ή εάν τα ουδετερόφιλα είναι <0.5x 109 /L για διάστημα πλέον της εβδομάδας, χορηγούνται 60 mg/m2 για όλους τους επόμενους κύκλους. Εάν τα αιμοπετάλια είναι <25 x 109 /L, να θεωρηθεί η μείωση της δόσεως σε 60 mg/m2 μετά την αποκατάσταση. Εάν τα φαινόμενα επιμένουν. ακόμη και στις χαμηλές αυτές δόσεις, ηθεραπεία πρέπει να διακοπεί.
ηπατική βλάβη χολερυθρίνη > 22μmol/L ή ALT/AST >3.5 X ULN με ALP>6 Χ ULN  η χορήγηση δοσεταξέλης δεν συνιστάται.
μη αιμοατολογική τοξικότητα

δερματικές αντιδράσεις 3ου βαθμού. μετά την ανάνηψη του ασθενούς, η δόση μειώνεται σε 60 mg/m2 . Επί επιμονής των συμπτωμάτων, πρέπει να διακοπεί το φάρμακο.

νευροπάθεια 2ου βαθμού. μετά την ανάνηψη του ασθενούς, η θεραπεία συνεχίζεται με μειωμένη δόση, 60 mg/m2 . και επί επιμονής , διαοπή του φαρμάκου.

νευροπάθεια 3ου και 4ου βαθμού. οριστική διακοπή του φαρμάκου

κάθε άλλη τοξικότητα, 3ου και 4ου βαθμού, οριστική διακοπή του φαρμάκου

οδηγίες για τον ασθενή υπό κυτταροστατικά