Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Αλκαλοειδές με μη ειδική δράση στα ταχέως αναπαραγόμενα κύτταρα. Αντινεοπλασματικό με ισχυρή απόδοση στο λέμφωμα, λευχαιμίες, πολλαπλούν μυέλωμα, καρκίνο μαστών και ωοθηκών, ενδομητρίου και μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονος. Από τις σημαντικές ανεπιθύμητες δράσεις της η μυελοκαταστολή, η αιμορραγική κυστίτιδα, η αλωπεκία, η πνευμονίτιδα, η μυοκαρδιοπάθεια, ατροφία των όρχεων και υπερευαισθησία. Χρησιμοποιείται σε διάφορα θεραπευτικά σχήματα για το μη Hodgkin λέμφωμα, την οξεία λευχαιμία ενηλίκων, το πολλαπλούν μυέλωμα, τον καρκίνο του μαστού, των ωοθηκών και του ενδομητρίου και το μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονος.

1.  Μηχανισμός αντινεοπλασματικής δράσεως

Είναι αλκαλοειδές με μη ειδική δράση στα ταχέως αναπαραγόμενα κύτταρα.

2. Φαρμακοκινητική

Απορροφάται σε ικανοποιητικό βαθμό, χορηγούμενη από του στόματος, 90%. Κατανέμεται ισότιμα στους ιστούς του σώματος, ακόμη και στο ΕΝΥ, στο γάλα και τη σίελο. Αν και ο μεταβολίτης της κυκλοφωσφαμίδης, φωσφοραμίδη, συνδέεται σε ποσοστό 60% με τις πρωτεΐνες του αίματος, η βασική ουσία δεσμεύεται κατ΄ ελάχιστο ποσοστό.

Μεταβολίζεται στο μικροσωμιακό ενζυμικό σύστημα του ήπατος προς ενεργό 4-υδροξυκυκλοφωσφαμίδη, ανενεργό κετοκυκλοφωσφαμίδη και αλδοφωσφαμίδη. Η τελευταία μπορεί περαιτέρω να μεταβολισθεί στην ενεργό φωσφοραμίδη και ακρολεΐνη και στην ανενεργό καρβοξυφωσφαμίδη.

Ο χρόνος ημιζωής, μετά χορήγηση συνήθων δόσεων 6-80mg/ml, κυμαίνεται από 4-6.5 ώρες. Αν και το μέγιστο της βασικής ουσίας και των μεταβολιτών της μεταβολίζονται στο ήπαρ, η κυκλοφωσφαμίδη και τα μεταβολικά της παράγωγα απεκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά από τους νεφρούς.

Επειδή όμως παρατηρείται δραστική σωληναριακή επαναρρόφηση, μόνο το 60% της ουσίας και μεγαλύτερη αναλογία των παραγώγων της ανιχνεύονται, τελικά, στα ούρα. Έτσι μπορεί να παρατηρηθεί σημαντικά παρατεταμένη κατακράτηση, σε ασθενείς με βαρειά νεφρική δυσλειτουργία, αν και δεν υπάρχουν αναφορές, σχετικά με το βαθμό ανοσοκαταστολής σε ουραιμικούς ασθενείς που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη.

3. Αντεπιδράσεις

Η αλλοπουρινόλη, μπορεί να προκαλέσει επίταση της καταστολής του μυελού και να παρατείνει το χρόνο ημιζωής της κυκλοφωσφαμίδης, μέσω δράσεώς της στο μικρο-σωμιακό σύστημα του ήπατος.

Τα βαρβιτουρικά και άλλοι επαγωγείς των ηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων, όπως η φαινυντοΐνη και η υδρική χλωράλη, μπορεί να επιτείνουν το ρυθμό μεταβολισμού της κυκλοφωσφαμίδης στους τοξικούς μεταβολίτες της.

 Τα κορτικοειδή μπορεί να αναστέλλουν τα μικροσωμιακά ένζυμα, να μειώσουν τη μετατροπή της κυκλοφωσφαμίδης στα τοξικά της παράγωγα και να ελαττώσουν τις τοξικές συνέπειες της ουσίας.

 Ο μεταβολισμός της σουκινιλοχολίνης και της χλωραμφενικόλης μπορεί να επιβραδυνθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη. Η ιντερφερόνη, ιδίως σε δόσεις μεγαλύτερες των 3 MU επάγει τις μυελοκατασταλτικές επιδράσεις της κυκλοφωσφαμίδης.

Τέλος, η χορήγηση αναισθησίας με αλοθάνιο και ΝΟ2 αυξάνει τη θνησιμότητα ασθενών που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη.

4. Δοσολογία

Συνεχής ενδοφλέβια έγχυση: χορηγείται σε δόση 60-120 mg/m2/ημέρα ή 1-2,5 mg/Kg/ημέρα, τιτλοποιούμενη, ανάλογα με την ένταση της προκαλούμενης μυελοκαταστολής.

Χορήγηση εφόδου. Χορηγείται σε δόση 500-1500 mg/m2 ή 30-40 mg/Kg, κατά κύκλο θεραπείας. Το φάρμακο φαίνεται ικανοποιητικά ασφαλές, εφόσον έχει χορηγηθεί μέχρι 7 gr/m2 σε ασθενείς χωρίς μεταμόσχευση μυελού των οστών. Η συνήθης από του στόματος χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης επί καρκίνου του μαστού είναι 100mg/m2 ημερησίως επί 14 ημέρες.

Η κυκλοφωσφαμίδη διατίθεται σε δισκία των 25 και 50 mg (cytoxan®), που χορηγούνται σε εφ΄άπαξ ή διηρημένες δόσεις, ενώ για τις iv χορηγήσεις διατίθεται σε φιαλίδια των 100, 200, 500, 1000 και 2000 mg.

5. Ανεπιθύμητες ενέργειες

i. Αιματολογικές διαταραχές:  Μυελοκαταστολή, με την οποία τιτλοποιείται η χορήγησή της, το μέγιστο της οποίας αναμένεται την 8-10 ημέρα, αποκαθίσταται την 18-25 ημέρα  και αφορά κυρίως στη λευκή σειρά. Μπορεί να επισημανθεί θρομβοκυτοπενία, ιδίως σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις.

ii. Ουροδόχος κύστη: άσηπτη, αιμορραγική κυστίτιδα.

iii. Γαστρεντερικές διαταραχές: ναυτία, έμετοι, διάρροιες, συχνά (33% σε δόσεις μικρότερες ή 77% σε δόσεις > 400 mg/m2)

iv. Δερματικές διαταραχές: Aλωπεκία σε ποσοστό μεγαλύτερο του 50% των ασθενών, άσηπτη φλεβίτιδα, στην περιοχή της ενδοφλέβιας χορηγήσεως.

v. Διαταραχές από το αναπνευστικό: πνευμονίτιδα, παρόμοια του "busulfan lung".  

vi. Καρδιαγγειακές διαταραχές: Σε ασθενείς με -ιδίως υψηλές- χορηγήσεις 120-279 mg/-Kg κυκλοφωσφαμίδης, μπορεί να εγκατασταθεί μυοκαρδιοπάθεια. Αναφέρεται ότι 8 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας, 3% των ασθενών θα αναπτύξουν μυοκαρδιοπάθεια, επίσης.

vii. Διαταραχές από το αναπαραγωγικό σύστημα: ατροφία των όρχεων, ολιγοσπερμία ή αζωσπερμία ή αμηνόρροια και ανεπάρκεια των ωοθηκών.

viii. Υπερευαισθησία: Σπάνια.

ix. Καρκινογένεση: Σε μικρό ποσοστό ασθενών (12%), με παρατεταμένη χορήγηση (περισσότερα από 12 χρόνια θεραπείας) δεν αποκλείεται να εμφανισθεί καρκίνος της ουροδόχου κύστεως ή του δέρματος.

x. Διαταραχές από το ενδοκρινικό σύστημα: με σχετικά υψηλές δόσεις (>50 mg/Kg) μπορεί να προκληθεί σύνδομο απρόσφορης εκκρίσεως αντιδιουρητικής ορμόνης.