Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Μετά την αρχική τους ανακάλυψη, το 1988, από τον Masashi Yanagisawa η σημασία της ενδοθηλίνης έχει εκτεταμένα διερευνηθεί.

Η οικογένεια αυτή των πεπτιδίων μπορεί να ανιχνευθεί οπουδήποτε στον οργανισμό, αλλά ευρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στο αναπνευστικό σύστημα. Συντίθενται στο αγγειακό πνευμονικό δίκτυο, κατ΄επιταγή,  και δρα κατ΄επικράτηση ως αυτοκρινής και παρακρινής παράγων. Η δράση της διαμεσολαβέίται από δύο ειδικούς υποδοχείς (ETA and ETB) που είναι μέλη της οικογενείας των πρωτεϊνών G. Αν και, αρχικά, δοκιμάστηκαν για την αγγειοσπαστική τους δράση, ειναι ήδη γνωστοί μιτογόνοι και ανοσορυθμιστικοί παράγοντες. Η σχετική συνεισφορά των ιδιοτήτων αυτών, σε φυσιολογικές κατάστάσεις είναι ασαφής, αλλά έχει καταστεί γνωστή η εμπλοκή τους σε παθολογικές καταστάσεις, όπως η πνευμονική υπέρταση, η πνευμονική ίνωση, το άσθμα, το ARDS, η απόρριψη του μοσχεύματος και ο πνευμονικός καρκίνος. Έχουν εισαχθεί θεραπευτικοί παράγοντες που στοχεύουν στη δράση του συστήματος ενδοθηλίνης. Αναστολείς των υποδοχέων ενδοθηλίνης έχουν ήδη λάβει άδεια κυκλοφορίας για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς πνευμονικής υπερτάσεως.

Εισαγωγή
Πρόκειται για ένα πεπτίδιο, προερχόμενο από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, που εσωτερικά επενδύουν τις αρτηρίες, τα τριχοειδή και τις φλέβες, αρχικά γνωστού ως ισχυρού αγγειοσπαστικού. Το πεπτίδιο αυτό κλωνοποιήθηκε ονομάστηκε ενδοθηλίνη, και, σύντομα εντοπίστηκε ο υποδοχέας, μέσω του οποίου ασκεί τη δράση του. Έχει εκπονηθεί μεγάλος όγκος εργασιών προκειμένουν να αναγνωριστεί η φυσιολογική και παθοφυσιολογική τους εισφορά, κι έχουν, ήδη αναγνωριστεί οι πολυσχιδείς δράσεις του, στις οποίες, κυρίως, περιλαμβάνονται εκείνες επί του αγγειακού τόνου. Η ενδοθηλίνη εμπλέκεται σε πληθώρα παθολογικών εκτροπών, εκτεινόμενων από παθήσεις των αεραγωγών, μέχρι τις πνευμονικές αγγειοπάθειες. Με την καλύτερη κατανόηση της υφής και δράσεως του πεπτιδίου διευκολύνθηκε η θεραπευτική διαχείριση του συστήματος ενδοθηλίνης in vivo. Ως παράδειγμα, μπορεί να αναφερθεί η θεραπεία με ανταγωνιστές ενδοθηλίνης που χρησιμοποιείται από μακρού για τη θεραπεία της ΠΑΥ.
Δομή
Η οικογένεια ενθοδηλινών αποτελείται από τρεις εισοφόρμες ΕΘ-1, -2 και -3, εκ των οποίων η -1 είναι αφθονότερη κι έχει, ως εκ τούτου, καλύτερα χαρακτηριστεί. Παρ΄όλο ότι και οι τρεις ισοφόρμες της είναι πεπτίδια με 21 αμινοξέα, που σχετίζονται δομικά μεταξύ τους, κωδικοποιούνται από γονίδια σε διαφορετικά χρωματοσώματα ( 6, 1, και 20, αντίστοιχα).  Η ΕΘ-1 λαμβάνει την μορφή ιδίως λόγω των δύο δισουλφιδικών γεφυρών, και των ελεύθερων (καρβοξικού και αμινικού), περάτων του μορίου της. Οι Εθ-2 και -3 έχουν παρόμοια μορφή αλλά διαφέρουν από την ΕΘ-1 κατά το αμινοξύ 2 και 6 , αντίστοιχα. Οι δράση τψων ΕΘ-2 και -3 , στον άνθρωπο, δεν έχει επαρκώς κατανοηθεί.
Ρύθμιση της παραγωγής και δραστηριότητα
Φυσιολογικά, η ΕΘ-1 παράγεται, κυρίως, από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων, ιδίως, του αναπνευστικού συστήματος, με μικρή εισφορά από τα επιθηλιακά κύτταρα και τα λεία μυϊκά κύτταρα των αεραγωγών, αλλά σε παθολογικές καταστάσεις, η σχετική εισοφρά των κυττάρων αυτών ποικίλλει και μπορεί να υπάρχει παραγωγή από άλλα κύτταρα, επίσης, όπως τα κύτταρα της φλεγμονής στο αναπνευστικό σύστημα, επίσης. Η ΕΘ-1, αρχικά, συντίθεται ως αδρανές μόριο προ-προΕΘ-1, που είναι ένα πεπτίδιο από 212 αμινοξέα, που υφίσταται μετα-μεταφραστική αλλοίωση προς διαμόρφωση της δραστικής μορφής της. Αρχικά, υφίσταται ενζυματική διάσπαση από ενδοπεπτάσες για την παραγωγή μεγάλης ΕΘ-1, πεπτιδίου από 38 αμινοξέα, που και αυτό, ακολούθως υφίσταται την επίδραση του μετατρεπτικού ενζύμου της ΕΘ-1 για την παραγωγή της ΕΘ-1. Η ΕΘ-1 δεν αποθηκεύεται, αλλά παράγεται κατ΄επίκλιση κι επομένως, η ρύθμιση της δράσεώς της, εξαρτάται από πληθώρα σημάτων που είτε επάγουν ή αναστέλλουν την παραγωγή της (πίνακας 1) κι επηρεάζουν τη βιολογική της δράση.
Η ενδοθηλίνη-1, ΕΘ-1, παράγεται από τα πνευμονικά ενδοθηλιακά κύτταρα και είναι σιχυρός αγγειοσπαστικός παράγοντας, που επίσης, επάγει τον πολλαπλασιασμό των πνευμονικών λείων μυϊκών ινών. Η απελευθέρωσή της επάγεται από την υποξία ή την πνευμονική φλεγμονή. Αναγνωρίζονται δύο τύποι υποδοχέων ενδοθηλίνης στο πνευμονικό αγγειακό δίκτυο. Οι υποδοχείς ΕΤΑ και ο ΕΤΒ εντοπίζονται στα λεία μυϊκά κύτταρα όπου μεσολαβούν στην ανάπτυξη αγγειόσπασμου. ΤΑ ενδοθηλιακά κύτταρα έχουν μόνο υποδοχείς ΕΤΒ, των οποίων η διέγερση επάγει αγγειοδιαστολή μέσω απελευθερώσεως NO, PGI2 ή αδενοσινοφωσφορικοποιημένων διαύλων Κ+. Οι συγκεντρώσεις ενδοθηλινής στο πλάσμα είναι αυξημένςς στην ενδομήτρια ζωή, και μειώνονται ταχέως, κατά την πρώτη εβδομάδα της ζωής. Αυξ΄'ανονται επί πνευμονικής αρτηριακής υπερτάεως. Η ΕΘ-1 έχουν προφλεγμονώδεις ιδιότητες στους πνεύμονες.

Εντοπίζονται περαιτέρω επίπεδα ρυθμιστικού ελέγχου της δράσεως της ΕΘ-1, μέσω της βιοδιαθεσιμότητας των υποδοχέων της. Η Εθ-1 αποσύρεται τόσο από την πνευμονική, όσο και από τη νεφρική κυκλοφορία. Η κάθαρσή της μεσδολαβείται από τους υποδοχείς ΕΘ_Β  που συνδέει την ΕΘ-1 προς δέσμευση και αποδόμηση. Σε φυσιολογικές ακταστάσεις, αναμένεται ισορροπία μεταξύ της πνευμονικής παραγωγής και καθάρσεως της ΕΘ-1, κατά τρόπο  ώστε δεν απολήγει στην δημιουργία κλίσεως συγκεντρώσεων κατά μήυκος της πνευμονικής κυκλοφορίας.
Μηχανισμός δράσεως
Μικρό μόνο μέρος της παραγόμενης ΕΘ-1 απελευθερώνεται από τις ελεύθερες κορυφές  των ενδοθηλιακών κυττάρων στον ενδαυλικό χώρο κι, επομένως, η ορμονική της δράση είναι εξαιρετικά περιορισμένη. Αντίθετα, η μεγαλύτερη αναλογία της ΕΘ-1 απελευθερώνεται από τις βασικές και πλάγιες επιφάνειες των κυττάρων και δρα στα παρακείμενα κύτταρα, ως παρακρινής ορμόνη. Υπό ειδικές περιστάσεις, ασκεί, επίσης, αυτοκρινή δραστηριότητα. Η ΕΘ-1 ασκεί τις επιδράσεις της μέσω δεσμεύσεώς της στους υποδοχείς της ΕΘ_Α και ΕΘ_Β.

--Δράση στον αγγειακό τόνο  .  
Η ΕΘ-1 είναι ισχυρός αγγειοσπαστικός παράγοντας και αναλαμβάνει πρόδηλο ρόλο στη διατήρηση του πνευμονικού αγγειακού τόνου. Το πλείστον της συσταλτικής δράσεως , σε φυσιολογικές καταστάσεις, διαμεσολαβείται μέσω των υποδοχέων ΕΘ_Α που ευρίσκονται στα λεία μυϊκά κύτταρα που είναι σε αφθονία στις κεντρικότερες μοίρες της  πνευμονικής  κυκλοφορίας.  Εν τούτοις, τα λεία μυϊκά κύτταρα της περιφερικότερης  κυκλοφορίας , διαθέτουν, επίσης, υποδοχείς ΕΘ_Β , που μπορεί να αυξηθούν ως προς την ποσότητά τους σε ασθενείς με ΠΑΥ. Η δέσμευση της ΕΘ-1 στους υποδοχείς αυτούς συνεπάγεται ευθέως αγγειόσπασμο,  και, ενδεχομένως, έχει περισσότερη σημασία στην παθογένεια των σχετικών πνευμονοπαθειών. Οι υποδοχείς ΕΘ_Β εντοπίζονται, επίσης, στα ενδοθηλιακά κύτταρα όπου η δέσεμσυη με λιγανδίνες συνεπάγεται έμμεση αγγειοδιαστολή, μέσω απελευθερώσεως παραγόντων, όπως το ΝΟ και η προστακυκλίνη. Παρ΄όλο ότι το αθροσιτικό αποτέλεσμα όλων αυτών των δράσεων επιτρέπει στην ΕΘ-1 να δρα κυρίως ως αγγειοσπαστικός παράγοντας, η σχέση μεταξύ των σπαστικών και χαλαρωτικών δράσεων εξαρτάται από διαφορές στην έκφραση των υποδοχέων ΕΘ σε διάφορες παθογενετικές καταστάσεις. Στους αεραγωγούς η ΕΘ-1 εμπλέκεται, κατά παρόμοιο τρόπο, στον βρογχοκινητικό τόνο και, όπως έχει δειχθεί, παράγει βρογχόσπασμο in vitro μέσω ευθείας δράσεως στα λεία μυϊκά κύτταρα. Τόσο οι υποδοχείς ΕΘΑ_Β όσο και ΕΘ_Β   εμπλέκονται στους μηχανισμούς βρογχοσπάσμου αν και οι τελευταίοι θεωρούνται ως περισς΄τοερο εγγενείς στους περιφερικούς αεραγωγούς.
--μιτογόνες δράσεις
Η ΕΘ-1 διεγείρει της σύνθεση του DNA κι ενθαρρύνει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών των αγγείων σε ιστικές καλλιέργειες.  Στη διαδικασία αυτή, φαίνεται ότι, εμπλέκονται τόσο οι υποδοχείς ΕΘ_Α  όσο και οι υποδοχείς ΕΘ_Β. Επί αναστολής της συνθέσεως της ΕΘ-1 με την προσθήκη ECE αναστολέων των φωσφοραμιδών,  η επαγωγή του πολλαπλασιασμού  των λείων μυϊκών ινών αναχαιτίζεται.  Αυτό είναι δηλωτικό ότι όχι μόνο ΕΘ-1 μπορεί να συντίθεται από τα λεία μυϊκά κύτταρα, αλλά και ότι μπορεί, ακολούθως να δρα ως αυτοκρινής μεσολαβητής.  Δεδομένα από πειραματικές μελέτες συνηγορούν ότι και άλλοι αυξητικοί παράγοντες, όπως ο προερχόμενος από τα αιμοπετάλια και ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας μπορεί να είναι αναγκαίοι συμπαράγοντες  για τη λειτουργία της ΕΘ-1.
Έχει δειχθεί σε καλλιέργειες, ότι τόσο τα λεία μυϊκά κύτταρα, όσο και τα επιθηλιακά κύτταρα  των αεραγωγών πολλαπλασιάζονται σε απάντηση ΕΘ-1 και, επαναλαμβάνεται ότι, στη δράση αυτή συμμετέχουν τόσοι υποδοχείς ΕΘ_Α όσο και ΕΘ_Β, παρ΄όλο ότι μελέτες επί ανθρωπίνων κυττάρων έχουν δείξει ότι οι ΕΘ_Α μπορεί να είναι σχετικότεροι υποδοχείς. Εποπλέον, η ΕΘ-1 έχει συνεργητική δράση συνδυαζμόμνοι με άλλους αυξητικούς παράγοντες, γεγονός που συνηγορεί στην άπψη ότι συμνπεριφέρεται μάλλον ως συμμιτογόνο, παρά ως αυτοτελές μιτογόνο.
--Άλλες δράσεις  
Οι δράσεις της ΕΘ-1 δεν εξαντλούνται, εν τούτοις, στις προαναφερόμενες δράσεις, καθώς μπορούν συμπεριφέρονται ως κυτοκίνες, με χημοτακτική δράση, σε πολλούς κυτταρικούς τύπους, των οποίων, ακολούθως, μεταβάλλουν τη δράση τους. Επί ηωσινοφιλικής φλεγμονής, πχ., η έκφραση του mRNA ΕΘ-1 αυξάνεται αμέσως πριν από την εισροή κυττάρων της φλεγμονής, ενώ ο βαθμός της φλεγμονής μειώνεται με τη χρήση ανταγωνιστών ΕΘ-1. Η ΕΘ-1 επιτείνει τη μετανάστευση των ινοβλαστών και την ενεργοποίησή τους, με προφανές αποτέλεσμα την αύξηση της εναποθέσεως  κολλαγόνου και την μεταβολή της συνθέσεως του εξωκυττάριου δικτύου. Αυτές και άλλες δράσεις που έχουν περιγραφεί, γενικά, τείνουν να δείξουν την ΕΘ-1 ως προαγωγό της φλεγμονής εντός του αναπνευστικού συστήματος. Μερικές από τις δράσεις αυτές είναι άμεσο αποτέλεσμα των αντεπιδράσεων μεταξύ της ΕΘ-1 και των υποδοχέων της, επί των κυττάρων, ενώ άλλες μεσολαβούνται από την παραγωγή και διάθεση άλλων κυτοκινών, όπως ο ογκονεκρωτικός παράγοντας, TNF-a και η ιντερλευκίνη-1β. H έκταση, στην οποία οι δράσεις αυτές διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση φυσιολογικής λειτουργίας στους πνεύμονες, και αντίθετα, εάν επάγουν παθοφυσιολογικές μεταβολές δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί.
Υποδοχείς
Όπως προαναφέρθηκε, δύο υποδοχείς ΕΘ-1 ενέχονται για τις περισς΄τοερεςς από τις προαναφερόμενες δράσεις της ΕΘ-1 στους ανθρώπινους ιστούς. Η ΕΘ_Α  δεσμεύει τις ΕΘ-1 και -2, μεμεγαλύτερη χημική συγγένεια,  ενώ η ΕΘ_Β  δεσμεύει τις Εθ-1, -2 και -3 με την ίδια χημική συγγένεια. Και οι δύο τύποι υποδοχέων είναι μέλη των υποδοχέων  G-πρωτεΐνης οιωνεί υποδοχέων ροδοπσίνης και, κατά προτίμηση, αντεπιδρούν με την Gq υποοικογένεια των δεσμευόντων G-πρωτεΐνη νουκλεοτιδίων της γουανίνης. Η δέσμευση της ΕΘ στους υποδοχείς ΕΘ_Α και ΕΘ_Β επάγεται τη σχηματική  μεταβολή των που απολήγει στην αποδέσμευση  της υπομονάδας  Ga  και ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C, η οποία εισφέρει στην υδρόλυση της φωσφοϊνοσιτόλης 4,5-διφψσφορικού οξέος, σε ενδοκυττάριους μεσολαβητές 1,2 διακυλογλυκερόλη (DAG) και ινοσιτολ-1,4,5-τριφωσφορικό οξύ (IP3). Το ΙΡ3 αυξάνει το ενδοκυττάριο Ca, επάγοντας την απελευθέρωσή του από τις ενδοκυττάριες εναποθέσις του και διανοίγοντας τους διάυλους Ca, μέσω δράσεων των υποδοχέων, προκαλώντας εισροή εξωκυττάριου Ca. Με την αύξηση του ενδοκυττάριου Ca επάγεται η, μέσω της ΕΘ, αγγειοσύσπαση. Το DAG, από την άλλη, ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση C με την οποία άρχονται διάφορες άλλες διεργασίες, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται η φωσφορυλίωση των ενδιαμέσων του συστήματος της ενεργοποιούμενης από μιτογόνα κινάσης C. Οι δράσεις αυτές επάγουν τον πολλαπλασιασμό των κλυττάρων και την ανάπτυξή τους.
Οι ενδοθηλίνες στις πνευμονοπάθειες
--πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, ΠΑΥ, χαρακτηρίζεται από ιστική αναδιαμόρφωση των πνευμονικών αγγείων κι αύξηση του πνευμονικού αγγειακού τόνου που τελικά οδηγεί στο θάνατο μέσω εγκαταστάσεως ανεπάρκειας της δεξιάς κοιλίας. Δεδομένων των βιολογικών λειτουργιών που περιγράφηκαν προηγουμένως, είναι φανερό ότι η ΕΘ-1 μπορεί να θεωρηθεί ο κρίσιμος παράγοντας για την ανάπτυξη της παθήσεως. Μελέτες επί ζώων έχουν δείξει ότι η έκφραση της ΕΘ-1 αυξάνεται σε πειραματικά πρότυπα ΠΑΥ, ενώ οι ανταγωνιστές της ΕΘ-1 αναχαιτίζουν την ανάπτυξη ΠΑΥ. Η χορήγηση των ανταγωνιστών αυτών σε περιπτώσεις αναγνωρισμένης ΠΑΥ φαίνεται ότι, τουλάχιστον εν μέρει, αναστέλλουν την εξέλιξη της ιστικής διαμορφώσεως. Φαίνεται ότι η ιστική αναδιαμόρφωση είναι δυναμική διαδικασία και όχι μια σταθερή κατάσταση και ότι, μεταβάλλοντας  τις δράσεις της ΕΘ-1, η κατάσταση αυτή μπορεί να αναστραφεί.  Κλινικές μελέτες ανταγωνιστών της ΕΘ έχουν καταλήξει σε ιδιαίτερα θετικά αποτελέσματα, έτσι που η βοσεντάνη, ένας ανταγωνιστής τόσο των υποδοχέων ΕΘ_Α, όσο και των ΕΘ_Β χρησιμοποιείται, ήδη για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς  ΠΑΥ, και της ΠΑΥ που οφείελται στο σκληρόδερμα. Η βοσεντάνη έχει δειχθεί ότι βελτιώνει τη λειτουργική κατάσταση μειώνει την κλινική επιδείνωση, και αυξάνει το προσδόκιμο επιβιώσεως των ασθενών. Μελέτες επί άλλων καταστάσεων, συνδεόμενων με ΠΑΥ, όπως οι συγγενείς καρδιοπάθειες, HIV και χρόνιες θρομβοεμβολικές παθήσεις έχουν, επίσης, δείξει επωφελή δράση ανταγωνιστών των υποδοχέων ΕΘ-1. Εν τούτοις, η σχετική εισφορά επί της αγγειοδιαστολής που διαμεσολαβείται μέσω των ανταγωνιστών ΕΘ_Β  και της καθάρσεως της ΕΘ-1, αντίθετα, με την διαμεσολαβούμενη από τους υποδοχείς αγγειοσυστολή, που παραστηρείται επί ΠΑυ, αποτελεί ένα σύνθετο κλινικό πρόβλημα που δεν έχει λυθεί. Εν όψει αυτών, οι εκλεκτικοί ανταγωνιστές των ΕΘ_Α, όπως η σιταξσεντάνη και η αμβρισεντάνη έχουν, επίσης, αναπτυχθεί  και ήδη τελούν στη δοκιμασία της φάσεως ΙΙΙ.
--Πνευμονική ίνωση
Η πνευμονική ίνωση παριστά παθολογική επουλωτική διαδικασία σε κακώσεις, είτε ως αποτέλεσμα περιβαλλοντικών επιδράσεων ή τοπικής φλεγμονής. Καθώς η ΕΘ-1 ασκεί αντιφλεγμονώδεις δράσεις  και είναι γνωστή ότι επάγει τον πολλαπλασιασμό, την μετανάστευση και την ενεργοποίηση των ινοβλαστών, θα μπορούσε να δράσει ως πυροδοτητής ή ως μεσολαβητής των ινωτικών εξελίξεων. Σε πειραματικές διατάξεις έχει δειχθεί ότι η ΕΘ-1 προάγει την ανάπτυξη πνευμονικής ινώσεως ενώ αυξημένες συγκεντρώσεις ΕΘ-1 έχουν βρεθεί στο πλάσμα, στο BAL και σε βιοπτικά δείγματα ασθενών με πνευμονική ίνωση. Μερικά ωφελήματα  των ανταγωνιστών της ΕΘ-1 έχουν περιγραφεί, ήδη, σε πειραματικές διατάξεις, καθώς, επίσης και σε περιορισμένης εκτάσεως τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες , ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με πνευμονική ίνωση και ινώδη κυψελιδίτιδα, που συνδέονται με συστηματική σκλήρυνση.
--άσθμα
 Δεδομένης της αγγειοδραστικής, μιτογόνου και ανοσοτροποποιητικής δράσεως της ΕΘ-1 δεν είναι παράξενο ότι η ΕΘ-1 έχει θεωρηθεί ως ενδεχόμενος μεσολαβητής στην παθογένεια του άσθματος. Καλλιεργήματα επιθηλιακών κυττάρων από αεραγωγούς ασθενών με άσθμα, δείχνουν αυξημένη έκφραση τόσο της προ-προΕΘ-1, όσο και της ΕΘ-1είναι αυξημένες . Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις Εθ-1αυξάνονται στο BAL και το ορό ασθενών με άσθμα και η αύξηση συσχετίζεται αντιστρόφως ανάλογα με μετρήσεις της αποφράξεως αεραγωγών. Επιπλέον, η επιτυχής θεραπεία των παροξύνσεων  άσθματος συνοδεύεται από δραστική μείωση των συγκεντρώσεων αυτών.  Σε πειραματικές διατάξεις έχει δειχθεί ότι οι ανταγωνιστές ενδοθηλίνης τροποποιούν πολλές από τις κύριες δράσεις της ΕΘ-1 (εκείνες που διαμεσολαβούνται  με τους υποδοχείς), αν και δεν έχουν αποτιμηθεί, ακόμη, οι θεραπευτικές επιδόσεις των ανταγωνιστών ενδοθηλίνης στη διαχείριση του άσθματος.
--σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας
Έχει δειχθεί ότι  οι συγκεντρώσεις Εθ-1 αυξάνονται στον ορό ασθενών με ARDS κι έχει δειχθεί ότι το πεπτίδιο αυτό εμπλέκεται ως μεσολαβητής. Οι ενδοθηλίνες μπορεί να εισφέρουν επαρκώς στην παθοφυσιολογία του ARDS μέσω των επιδράσεών τους στον αγγειακό τόνο, την αγγειακή διαπερατότητα και τις προφλεγμονώδεις δράσεις τους. Εναλλακτικά, μπορεί, απλά να είναι αδρανείς ‘παριστάμενοι’ στις εξελίξεις απελευθερούμενοι ως αποτέλεσμα της δυσλειτουργίας των ενδοθηλίων και της διασπάσεώς τους.
--μεταμόσχευση πνεύμονος
 Μέσω των αγγειοδραστικών τηςς ιδιοτήτων, η ΕΘ-1 μπορεί να διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην βλάβη που προκαλεί η ισχαιμία—επαναιμάτωση που υπόκειται στην πρώιμη μετεγχειρητική απόρριψη του μοσχεύματος επί μεταμοσχεύσεως πνεύμονος.  Οι δράσεις πολλαπλασιασμού κυττάρων, από την άλλη, μπορεί να είναι σχετικότερη στην παθογένεια της συγκλειστικής βρογχιολίτιδας –μιας καταστάσεως που σχυνά απολήγει στη χρόνια απόρριψη.
--πνευμονικός καρκίνος.
 Σε διάφορες μελέτες έχει δειχθεί η έκφραση της EΘ-1, μεγάλης EΘ-1, ECE και υποδοχέων  EΘA και EΘB επί πνευμονικών νεοπλασμάτων. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα μεγάλης ΕΘ-1 συνδέονται με χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ. Η έκφραση της ΕΘ-1 από νεοπλασματικά κύτταρα μπορεί να επάγει την ανάπτυξη του όγκου είτε μέσω της πολλαπλασιαστικής της δράσεως επί των κυττ΄αρων καθαυτώνή μέσω αγγειογενέσεως επιτρέποντας στον όγκο να εκτείνεται πέραν των ορίων του.
Βιβλιογραφία
1. Barst RJ, Langleben D, Frost A, et al. (2004) Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 169(4): 441–447.
2. Billington CK and Penn RB (2003) Signalling and regulation of G protein-coupled receptors in airway smooth muscle. Respiratory Research 4: 2.
3. Boscoe MJ, Goodwin AT, Amrani M, and Yacoub MH (2000) Endothelins and the lung. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 32: 41–62.
4. Fagan KA, McMurtry IF, and Rodman DM (2001) Role of endothelin- 1 in lung disease. Respiratory Research 2: 90–101.
5. Galie N, Manes A, and Branzei A (2004) The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovascular Research 61:227–237.
6. Henry PJ (1999) Endothelin receptor distribution and function in the airways. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 26(2): 162–167.
7. Jeffrey TK and Morrell NW (2002) Molecular and cellular basis of pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension. Progress in Cardiovascular Diseases 45(3): 173–202.
8. Michael JR and Markewitz BA (1996) Endothelins and the lung. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 154(1): 555–581.
9. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. (2002) Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. The New England Journal of Medicine 346(12): 896–903.
10. Teder P and Noble PW (2000) A cytokine reborn? Endothelin in pulmonary inflammation and fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 23: 7–10.
11. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. (1988) A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 332: 411–415.