Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Μαθιουδάκης Γ.Α. Μαθιουδάκης Α.Γ

Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπαθεια (ΧΑΠ) αναμέναται να είναι η τρίτη αιτία θανάτου, μέχρι το 2020. Παρ΄όλο ότι η ακριβής επίπτωση δεν έχει εντοπισθεί, εκτιμάται ότι κυμαίνεται μεταξύ 7-19%[i]. Έχει κατανοηθεί ότι πρόκειται για πολυπαραγοντική, πολυσυστηματική πάθηση που εξελίσσεται, ακόμη και εάν έχει αρθεί ο αιτιοπαθογενετικός απράγοντας που την προκάλεσε. Συνήθως συνυπάρχει με παθήσεις του καρδιαγγειακού, όπως η ισχαιμία του μυοκαρδίου και η υπερτασική καρδιοπάθεια, η αναιμία, νοσήματα μεταβολισμού, όπως  ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ και η οστεοπόρωση, βρογχογενές καρκίνωμα πνεύμονος και κατάθλιψη, που αποτελούν διακεκριμένους πραγνωστικούς παράγοντες και ευθύνονται για σημαντική αύξηση των ημερών νοσηλείας και της θνητότητας.

παθοφυσιολογία

Η παθογένεια της ΧΑΠ χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή  (που υφέρπει σε τοπικό και συστηματικό επίπεδο, προκαλώντας συστηματικές παθήσεις με τις οποίες συνυπάρχει), οξειδωτική καταπόνιση του οργανισμού, ανοσολογική τροποποίηση και η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Εναλλακτικά, η χρόνια φλεγμονή που συνυπάρχει με συστηματικές παθήσεις θα μπορούσαν, απελευθερώνοντας μεσολαβητές στην κυκλοφορία που μεταναστεύουν στους ππνεύμονες, προκαλώντας αλλοιώσεις συμβατές με ΧΑΠ.

 Στο στορικό 85% των ασθενών με ΧΑΠ αναφέρεται παρατεταμένο ιστορικό καπνίσματος,, που φαίνεται να ευθύνεται για τις φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στους πνεύμονες, που παράγονται από μεσολαβητές που, ακολούθως μεταναστεύουν σε εξωπνευμονικά όργανα, προκαλώντας αντίστοιχες εκτροπές. Έχει αναγνωρισθεί ότι οι καπνιστές που αναπτύσσουν ΧΑΠ είναι επιρρεπέστεροι στην προσβολή από παθήσεις του καρδιαγγειακού συστήματος συνοδευόμενη από μείωση του FEV₁. Διαπιστώνεται αύξηση των συγκεντρώσεων δεικτών φλεγμονής, στο περιφερικό αίμα ασθενών με ΧΑΠ, όπως το ινοδογόνο και η CRP. H συστηματική, χαμηλού επιπέδου φλεγμονή που διατηρείται διαχύτως στον οργανισμό επί ασθενώ με ΧΑΠ, θεωρείται ότι διαδραματίζει κεντρικό ρόλος στο σχηματισμό αθηρωματικών πλακών, καθώς διαπιστώνεται υπερέκφραση μορίων προσφύσεως στο ενδοθήλιο, που επιτρέπει τη πρόσφυση κυκλοφορούντων ουδετεροφίλων, και την έναρξη των παθοφυσιολογικών αλλοιώσεων, επί καρδιαγγειακών παθήσεων[ii]. Οι φλεγμονώδςι εξελίξεις χαρακτηρίζονται από προσέλκυση κι ενεργοποίηση ουδετεροφίλων, κυψελιδικών μακροφάγων, κατά κύριο λόγο, και δευτερευόντως, λεμφοκυττάρων[iii]. Η κυτταρική ενεργοποίηση συνεπάγεται απελευθέρωση κυτοκινών φλεγμονής, όπως IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-a, TGF-β, CM-CSF και πληθώρα μεταλλοπρωτεασών δικτύου που συνεπάγονται πνευμονική βλάβη, όπως οι MMP1, MMP2, MMP9, MMP12 AND MMP15[iv]. .

Οι διαθέσιμοι φαρμακολογικοί παράγοντες, για τη θεραπεία της ΧΑΠ, όπως οι β2-διεγέρτες, οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης και οι αναστολείς των μουσκαρινικών υποδοχεών, δεν έχουν επιτύχει μείωση της θνητότητας της ΧΑΠ, ενώ παρατηρείται μείωση της θνητότητας από καρδιαγγεικές παθήσεις, που αντιμετωπίζονται με αναστολείς του συνενζύνου Α ρεδουκτάσης-(hydroxy 3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors) ή στατίνες. Οι στατίνες, πέραν της ικανότητάς τους να μειώνουν τις συγκεντρώσεις χολητερόλης, φαίνεται ότι ασκούν ισχυρή, τοπική αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτική δράση. Επομένωε, είναι εύλογο να υποθέσουμε ότι οι στατίνες θα μπορούσαν να προστεθούν αιτιολογημένα στη θεραπεία της ΧΑΠ, δεδομένης της πολυσυστηματικής και πολυπαραγοντικής φύσεώς της.[v]

Φαρμακολογική δράση

Είναι γνωστό ότι οι στατίνες αναστέλλουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα , μέσω αναστολής της οδού του μεβαλονικού οξέος, που είναι πρόδρομος της χοληστερόλης, μειώνοντας τη σύνθεση διαφόρων μη στεροειδών ισοπρενοειδών. Επιπλέον, ασκούν αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές βλάβες, ανοσοτροποποιητικές δράσεις και, όπως πρόσφατα έχει δειχθεί, αντινεοπλασματικές δράσεις. Η χορήγησή τους έχει δειχθεί ότι επιφέρει μείωση των στηθαγχικών και εγκεφαλικών επεισοδίων και της θνητότητας από ισχαιμικές καρδιοπάθειες. Κλινικές και πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι στατίνες ασκούν ισχυρή, όπως προειπώθηκε[vi], ανοσοτροποποιητική δράση και έχουν αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις στη συστηματική και πνευμονική κυκλοφορία, που μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμες δράσεις στη διαχείριση των ασθενών, επειδή, κυρίως, συνεπάγονται: [α] αναστολή της παραγωγής κιτοκινών, όπως η TNF-a, IL-6 και IL-8, CRP και της διηθήσεως ουδετεροφίλων στους πνεύμονες« [β] αναστολή των ινωτικών εξεργασιών στους πνεύμονες, που συνεπάγονται ίνωση των μικρών αεραγωγών, και μη ανυπόστρεπτο περιορισμό ροής« [γ] ενισχύουν την κάθαρση των κυττάρων,  που έχουν υποστεί απόπτωση, μέσω των κυψελιδικών μακροφάγων« [δ]  αναστέλλουν τις μεταλλοπωτεάσες που είναι υπεύθυνες για σωρεία δομικών αλλαγών στους πνεύμονες« [ε] ασκούν ισχυρή αντιοξειδωτική δράση, ανατέλλοντας την απελευθέρωση της IL-8 και άλλων οξειδωτικών από τα ουδετερόφιλα και,  [ε] αναστέλλουν την επαγόμενη από πολυσακχαρίτες υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων, που προκαλούν υπέρεκκριση παθολογικής συστάσεως βλέννη[vii]« [στ] πρόσφατα έχει δειχθεί ότι η σιμβαστατίνη αναστέλλει την επιθηλιακή βλάβη που επάγεται από την εισπνοή καπνού[viii].  Σε πειραματικές διατάξεις έχει δειχθεί ότι η σιμβαστατίνη αναστέλλει την ελαστολυτική ανάπτυξη εμφυσήματος και μειώνει τα επίπεδα δεικτών φλεγμονής  

Δεδομένης της πολυπαραγοντικής φύσεως της ΧΑΠ, κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι στατίνες ασκούν ευνοϊκή επίδραση σε σωρεία τελικών σημείων, όπως στη μείωση του αριθμού των παροξύνσεων, των εισαγωγών, των διασωληνώσεων, της θνητότητας από πνευμονίες ή άλλα αίτια, της ετήσιας μειώσεως του FEV₁ και FVC ασθενών με ή χωρίς καπνιστικό ιστορικό, ικανοποιητική βελτίωση στην αντοχή στην άσκηση[ix]. 

Στη βιβλιογραφία, επιχειρείται να διαευκρινισθεί ένα η ευνοϊκή δράση των στατινών στην εξείλιξη της ΧΑΠ οφείλεται στην ικανότητά της να αναχαιτίζι την αθηροσκλήρωση, που επιδεινώνται με τη συντήρηση διάχυτης φλεγμονής, προερχόμενης από τις φλεγμονώδεις διεργασίες που παρατηρούνται στους πνεύμονες, επί ΧΑΠ ή  εάν ασκούν άμεση θεραπευτική δράση στην τροποποίηση της φυσικής εξελίξεως της ΧΑΠ, καθώς η χορήγησή της έχει δείξει αναχαίτιση του ρυθμού μειώσεως της αναπνευστικής λειτουργίας και των παροξύνσεων[x]. Έχει, τέλος, δειχθεί ότι οι στατίνες μειώνουν τον κίνδυνο πνευμονικού καρκίνου, ενώ ευαισθητοποιούν τα μη μικροκυτταρικά καρκινώματα στην καρβοπλαστίνη, μέσω καταστολής της ενεργοποιήσεως του ΑΚΤ και αναρυθμίσεως της ΤΙΜΡ-1[xi] ή μέσω αναστολής του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα, που επάγεται από την παραγωγή ριζών οξυγόνου[xii]. Παρά το γεγονός ότι δεν έχουν ακόμη διευκρινισθεί, φαίνεται ότι η πολυποίκιλη δράση των στατινών οφείλεται στη λιποφιλία τους, όπως η σιμβαστατίνη ή η ατορβαστίνη που εμφανίζουν εξέχουσα αντιφλεγμονώδη, ανοσοτροποποιητική και αντινεοπλασματική δράση.

ΟΙ παρενέργειες των στατινών έχουν ιδιαίτερα μελετηθεί, τα τελευταία χρόνια. Ιδιαίτερα η επίδρασή τους στη μυϊκή λειτουργία. Η πρόκληση μυαλγιών ή και ραβδομυολύσεως φαίνεται ότι δεν είναι συχνή (<1%), αλλά η επίπτωση μυοπαθειών αυξάνεται επί ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας, υποθυρεοειδισμού, παρωχημένης ηλικίας (>80) ή εφόσον συγχορηγούνται με άλλα φάρμακα, γνωστά ότι αναστέλλουν το κυτόχρωμα P-450. H ηπατοτοξικότητα εμφανίζεται ως αύξηση των τρανσαμινασών (0.5-2.0%) και είναι, γενικά, ανστρέψιμη, μετά την διακοπή του φαρμάκου.Η εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη και η επιρρέπεια σε ορισμένες κακοήθειες αναδείχθηκαν σε μια πρόσφατη μετανάλυση[xiii].

Συμπεράσματα

Πληθώρα πρόσφατων κλινικών μελετών συντείνουν στην πεποίθηση  ότι οι λιπόφιλες μορφές των στατινών ασκούν ευνοϊκή επίδραση στις παθολογοανατομικές εξείλξεις επί ΧΑΠ, καθώς μειώνουν τις μείζονες κι ελάσσονες παροξύνσεις, επιβραδύνουν το διαχρονικό ρυθμό μειώσεως  του FEV1   και της FVC, μέσω αναστολής της διάχυτης φλεγμονής που αποτελεί το παθογενετικό υπόοτρωμα των ιστικών και λειτουργικών αλλοιώσεων επί ΧΑΠ και των εξωπνευμονικών της εκδηλώσεων. Επιπλέον, έχει εντοπισθεί η αντινεοπλασματική δράση τους, μέσω αναστολής της νεοαγγειογενέσεως και η ευαισθητοποίηση των νεοπλασματικών κυττάρων στην καρβοπλατίνη.  

βλέπε: στατίνες και ΧΑΠ