Νεοπλάσματα Πνεύμονος - αιτιολογία

καρκίνος πνεύμονος, ΠΚ  - αιτιολογία
κάπνισμα
ενεργητικό (85% των περιπτώσεων καρκίνου)
παθητικό (~25% των περιπτώσεων καρκίνου επί μη καπνιστών
γενετικοί παράγοντες
επιρρέπεια στον καρκίνο στους πρώτου βαθμού συγγενείς
γονίδιο επιρρέπειας στον καρκίνο
γονιδιακές βλάβες από αλλεπάλληλες φλεγμονές και αποκαταστάσεις
επιρρέπεια από ανοσοκατασταλτικά φάρμακα για άλλο λόγο
αστικό περιβάλλον [βλ.: αιωρούμενα σωματίδια και καρκίνος του πνεύμονος]
ιονίζουσα ακτινοβολία (ράδιο)
έκθεση σε αμίαντο, ουράνιο
διάμεσες πνευμονοπάθειες
διάχυτη πνευμονική ίνωση
πνευμονοκονίωση
ουλώδεις υπολειμματικές παθήσεις
στέρηση φρούτων και λαχανικών
αιτιολογία. Η επιδημιολογία του ΠΚ συζητείται σε άλλο λήμμα στο παρόν ΘΕΜΑΤΟΛΟΓΙΟ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑΣ. Το βρογχογενές καρκίνωμα θεωρείται ότι οφείλεται στο κάπνισμα σε ποσοστό 85-90%. Kατά τον 19ο αιώνα, όταν το κάπνισμα δεν ήταν τόσο διαδεδομένο και περισσότερο αφορούσε στη χρήση πούρων από άνδρες, ο ΠΚ ήταν πολύ σπάνιος.
εικόνα 1. η διαχρονική τάση της θνητότητας από σημαντικά νεοπλάσματα.
To 1919, ένας φοιτητής, ονόματι Alton Oschner, κλήθηκε να παρακολουθήσει μια επέμβαση για ΠΚ, από τον E A Graham του Νοσοκομείου St Louis, που, τελικά, προσβλήθηκε και ο ίδιος. Κατά τον 20ο αιώνα, το κάπνισμα διαδόθηκε με ταχύτερους ρυθμούς, ιδιαίτερα μετά τον 10 Παγκόσμιο Πόλεμο, κι έτσι, δεδομένου ότι χρειάζεται μεσολάβηση πάνω από 20 χρόνια, πριν εκδηλωθεί διηθητικής πάθηση, εξηγείται γιατί η πρώτη έξαρση της επιπτώσεως του ΠΚ καταγράφεται την δεκαετία 1970 και ο ΠΚ έγινε πρώτη αιτία θανάτου από νεοπλάσματα στους άνδρες ορισμένων δυτικοευρωπαϊκών Χωρών. Τελευταία, ο ΠΚ αναδείχθηκε ως πρώτη αιτία θανάτου από νεοπλάσματα μεταξύ των γυναικών, επίσης. Ο χρόνος που μεσολάβησε μεταξύ της αιχμής που σημειώθηκε στους άνδρες και στις γυναίκες, εξηγείται από το χρόνο στον οποίο σημειώθηκαν μεταβολές στην καπνιστική συνήθεια μεταξύ ανδρών (που πρηγήθηκαν) και γυναικών (που ακολούθησαν). Τελευταία, οι νέες γυναίκες αποτελούν στόχο των αντικαπνιστικών προγραμμάτων, επειδή εξακολοθούν να εμφανίζουν υψηλές αναλογίες καπνιστριών/μη καπνιστριών.
Παρ΄όλο ότι ο κίνδυνος νεοπλασίας από ιονίζουσα ακτινοβολία, στην καρκινογένεση, είναι από μακρού γνωστός, διατίθενται νέα δεδομένα, αναφορικά με τη εισφορά της ιατρικής ακτινοβολίας στις επιπτώσεις της νεοπλασίας, π.χ., για διαγνωστικούς σκοπούς, όπως λ.χ. της αξονικής τομογραφίας
Η ιδέα της γενετικής προδιαθέσεως στον ΠΚ αμφισβητείται από μακρού, επειδή μόνο μικρή αναλογία καπνιστών που αναπτύσσουν ΠΚ εμφανίζουν οιογενή συσσώρευση. Οι ειδικές αναλύσεις σε μεγάλες ομάδες πληθυσμού έχουν δείξει ότι εμπλέκονται πολλαπλοί γενετικοί παράγοντες, που αντεπιδρούν μεταξύ τους και διαμορφώνουν την επιρρέπεια στον ΠΚ Επιπλέον, όμως, έχει χαρτογραφηθεί ο τόπος 6q23-25, ως εμπλεκόμενος στην παθογένεια του ΠΚ. 
Ο πνεύμονας, επιπλέον, αποτελεί συχνό προορισμό μεταστάσεων διαφόρων εξωπνευμονικών κακοηθειών. Πνευμονικές μεταστάσεις  καταγράφονται σε ποσοστό 30-40% των νεοπλασμάτων, αν και η επίπτωση των μεταστάσεων είναι συνάρτηση της φυσικής ιστορίας του νεοπλάσματος και του σημείου, στο οποίο άρχεται η κλινική διερεύνισή του. Ακόμη και όταν οι πνευμονικές μεταστάσεις είναι συχνές, μπορεί να μην είναι κλινικά έκδηλες και, πολλές περιπτώσεις αναγνωρίοζνται νεκροτομικά.    

Παρ΄όλο ότι πρόκειται για αναχαιτιζόμενες παθήσεις, τα νεοπλάσματα του πνεύμονος παραμένουν η πρώτη αιτία θανάτου από νεοπλάσματα στους άνδρες, και η δεύτερη στις γυναίκες, αφού προσβάλλοιυν εκατοντάδες χιλιάδες κάθε χρόνο. η επιδημιολογική διασπορά της παθήσεως εμφανίστηκε 20 χρόνια μετά τη βιομηχανική παραγωγή του τσιγάρου  και την ευρεία διάδοση της καπνιστικής συνήθειας, από το 1900 για τους άνδρες και από το 1920, για τις γυναίκες. Κατά το 1940, περίπου 70% των ανδρών και 40% των γυναικών ήταν καπνιστές. Η μελέτη των Doll και Hill, to 1950, έδειξε την αιτιολογική σχέση του καπνίσματος με τα νεοπλάσματα του πνεύμονος. Ο κίνδυνος προσβολής από βρογχογενές καρκίνωμα αναγνωρίσθηκε ανάλογος του αριθμού των ημερησίως καπνιζόμενων τσιγάρων και του καπνιστικού ιστορικού (διάρκεια, συχνότητα). Έτσι, ένα καπνιστής 30 τσιγάρων την ημέρα διατρέχει 30 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να καταλήξιε από βρογχογενές καρκίνωμα, συγκτιτικά με έναν μη καπνιστή. Επί διακοπής του καπνίσματος, ο κίνδυνος υποδιπλασιάζετια, κάθε 5 χρόνια αποχής. Η δημοφιλία του καπνίσματος έχει μειωθεί τα τελευταία χρόνια, έτσι, που σήμερα, μόνο 29% των ανδρών και 28% των γυναικαών είναι συστηματικοί καπνιστές, ενώ, επίσης, οι επιδημιολογικοί δείκτες του βρογχογενούς καρκινώματος έχουν αρχίσει να μειώνονται, τόσο στους άνδρες, όσο και στις νεότερες γυναίκες, αν και εξακολουθούν να εμφανίζονται υψηλοί δείκτες στις ηλιωμένες γυναίκες. Η καπνιστική συνήθεια κυμαίνεται από χώρα σε χώρα. Ο κίνδυνος του καρκίνου σε πρώην καπνιστές παραμένει υψηλότερος, συγκριτικά με τους μη καπνιστές, ακόμη και 40 χρόνια μετά τη διακοπή του. Έτσι, ο μόνος αποτελεσματικός τρόπος μειώσεως της επιπτώσεως του βρογχογενούς καρκίνου είναι η πλήρης αποχή από το κάπνισμα. 
Το παθητικό κάπνισμα είναι, επίσης, αίτιο βρογχογενούς ακρκινώματος. Π.χ., μια γυναίκα που δεν κάπνισε ποτέ, έχει ένα εκτιμούμενο κίνδυνο να καταλήξει από καρκίνο του πνεύμονος 24% μεγαλύτερο, ως σύζυγος καπνιστού, από μια άλλη μη καπνίστρια η οποία είναι σύζυγος μη καπνιστού.  Γενετικοί παράγοντες, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην επηρρέπεια προσβολής των καπνιστών, αλλά και στην υιοθέτηση του τρόπου ζωής (κάπνισμα). Επίσης, είναι γνωστό ότι ο βαθμός επαγωγής της υδροξυλάσης των αρυλ-υδοργονανθράκων μκπορεί να καθορίζεται γενετικά και να ενεργοποιούν τους υδοργονάνθρακες του καπνού προς καρκινογόνα. Επίσης, υπάρχει αυξημένη επίπτωση καρκίνου μεταξύ ασθενών με πνευμονική ίνωση όπως η κρυπτογενής ινώδης κυψελιδίτις, το σκληρόδερμα, ενώ το καλούμενο ”scar carcinoma, ουλώδες καρκίνωμα” παρατηρείται σε περιοχές, που προϋπάρεχουν ουλές από παληά φυματίωση.
Μερικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η διατροφή παίζει σημαντικό ρόλο, στη διαμόρφωση των επιδημιολογικών δεικτών του καρκίνου και η καθημερινή λήψη αρκετών ποσοτήτων φρούτων, λαχανικών που περιέχουν β-καροτένιο, μειώνει τον κίνδυνο του καρκίνου. Η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία όπως η προερχόμενη από το ραδόνιο, που εκπέμπεται από το έδαφος και τα υλικά οικοδομών, μπορεί να έχει επιδημιολογική σημασία, ιδιαίτερα στην επίπτωση βρογχογενούς καρκινώματος επί μη καπνιστών. Η επαγγελματική επίπτωση στον αμίαντο αυξάνει τον κίνδυνο προσβολής και φαίνεται ότι υπάρχει ευθεία συσχέτιση της δόσεως με της προσβολής. Επιπλέον, η συνύπαρξη καπνίσματος και αμιάντου είναι πολλαπλασιατική.
Η επαγγελματική έκθεση και το οικογενειακό ιστορικό προσβολών σε μικρή ηλικία συγκαταλέγονται μεταξύ των σοβαρών παραγόντων κινδύνου καρκινογενέσεως, μεταξύ μη καπνιστών (►).
 
 

καρκινογένεση

Ο παθογενετικός μηχανισμός του καρκίνου έχει αποσπασματικά, μόνο, κατανοηθεί. Ο καρκίνος (ή νεόπλασμα), θεωρείται ότι, αναπτύσσεται από ένα κύτταρο του οποίου έχει αλλοιωθεί ο μηχανισμός αναπτύξεως και πολαπλασιασμού του [βλ.: μοριακή παθογένεια]. Κατά τις τρέχουσες αντιλήψεις, η καρκινογένεση είνια ένα πολυσταδιακό φαινόμενο που ρυθίζεται γενετικά. Το πρώτο στάδιο είναι το στάδιο της ενάρξεως, που προϋποθετει την έκθεση του κυττάρου στην καρκινογόνο ουσία. Τα καρκινογόνα προκαλούν γενετικές βλάβες οι οποίες, εάν δεν επιδιορθωθούν, απολήγουν σε ανυπόστρεπτες κυτταρικές μεταλλάξεις. Τα μεταλλαγμένα κύτταρα εμφανίζουν τροποποιημένη συμπεριφορά στο περιβάλλον τους και εκλεκτικά πλεονεκτήματα αυξήσεως αποκτώντας τη δυναμική να αναπτύσσουν κλωνικούς πληθυσμούς νεοπλασματικών κυττάρων. Κατά τη διάρκεια της δεύτερης φάσεως, της προαγωγής τα καρκινογόνα ή άλλοι παράγοντες μεταβάλλουν το περιβάλλον προς όφελος των μεταλλαγμένων κυττάρων σε βάρος των φυσιολογικών. Η βασική διαφορά μεταξύ των δύο φάσεων είναι ότι η δεύτερη είναι αναστρέψιμη. Επειδή είναι αναστρέψιμη, η φάση αυτή αποτελεί στόχο μελλοντικών χημοανασταλτικών θεραπειών, στις οποίες περιλαμβάνονται μεταβολές στο τρόπο ζωής και τη δίαιτα. Μετά από κρίσιμο σημείο, βέβαια, τα μεταλλαγμένα κύτταρα καθίστανται καρκινικά (φάση της μεταστροφής ή του μετασχηματισμού). Ανάλογα με τον τύπο του όγκου, μπορεί να παρέλθουν 5-20 χρόνια μεταξύ των καρικινικών φάσεων και της εμφανίσεως κλινικής παθήσεως. Το τελικό στάδιο της καρκινικής εξελίξεως, που ονομάζεται φάση εξελίξεως περιλαμβάνει περαιτέρω γενετικές μεταβολές που συνεποάγονται σε επίταση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Τα κρίσιμα στοιχεία της φάσεως αυτής αφορούν στην τάση του όγκου να επεκτείνεται σε παρακείμενους ιστούς και στην ανάπτυξη απομακρυθσμένων μεταστάσεων. Στις ουσίες που δρουν ως καρκινογόνα (: initiators) συμπεριλαμβάνονται χημικοί, φυσικοί και βιολογικοί παράγοντες. Έκθεση σε χημικά καρκινογόνα μπορεί μπορεί να συμβεί μέσω επαγγελματικών και βιολογικών παραγόντων όπως και σε παράγοντες που σχετίζονται με ττις συνήθειες της ζωής. Η σχέση, π.χ., με τις χρωστικές ανιλλίνης και τον καρκίνοτης ουροδόχου κύστεως είναι ένα τυπικό παράδειγμα εκθέσεως σε επαγγελματικά καρκινογόνα, ενώ το βενζένιο, είναι γνωστό ότι, προκαλεί λευχαιμία,. Μερικά φάρμακα και ορμόνες που χρησιμοποιούνται για θεραπευτικούς σκοπούς ταξινομούνται, επίσης, ως χημικά καρκινογόνα (πίνακα 1). 

πίνακας1. επιλεγμένα φάρμακα και ορμόνες που δρουν ως καρκινογόνα
φάρμακα ορμόνες           νεόπλασμα
αλκυλιωτικοί παράγοντες (χλωραμβουκίλη, μελφαλάνη, μεχλωραιθαμίνη, νιτροζουρίες) λευχαιμία
αναβολικά στεροειδή ήπαρ
αναλλγητικά, φαινακετίνη, νεφριοί ουροδόχος κύστις
ανθρακυκλίνες (δοξορουβικίνη) λευχαιμία
αντιοιστρογόνα ενδομήτριο
σκόνη άνθρακος δέρμα
οιστρογόνα -μη στεροειδή(θεραπεία υποκαταστάσεως, από του στόματος αντισυλληπτικά) ενδομήτριο, μαστός, ήπαρ
ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (αζαθιοπρίνη, κυκλοσπορίνη) λέμφωμα δέρμα
επιποδοφυλοτοξίνη (ετοποσίδη, τενιποσίδη) λευχαιμία
οξαζαφωσφορίνες ουροδόχος κύστις λευχαιμία

  Στους φυσικούς παράγοντες που δρουν ως καρκινογόνα περιλαμβάνονται η ιονίζουσα ακτινοβολία, και το υπεριώδες φως,. Οι τύποι αυτοί ακτινοβολίας επάγουν μεταλλάξεις σχηματίζοντας ελεύθερες ρίζες οξυγόνου που βλάπτουν το DNA και άλλα κυτταρικά συστατικά. Οι ιοί και άλλα βιολογικά υλικά εμπλέκονται σε μερικές νεοπλασίες. Ο ιός Epstein-Barr, πιστεύεται ότι, είναι ένα σημαντικός παράγοντας πυροδοτήσεως του λεμφώματος Burkitt, ενώ η μόλυνση με τον ιό του ανθρώπινου θηλώματος είναι γνωστό ότι συνδέεται με αυχενικούς όγκους. Όλα τα προαναφερθέντα καρκινογόνα και, επιπλεον, η ηλικία, το φύλο, η δίατα, οι αυξητικοί παράγοντες και ο χρόνος ερεθισμός θεωρούνται παραγοντες που επάγουν την καρκινογένεση.




βιβλιογραφία

1. Chabner BA. Clinical strategies for cancer treatment: The role of drugs. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: ωPrinciples and Practice, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:1–14.

2. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007;57:43–66.
3. Calvo KR, Petricoin EF, Liotta LA. Genomics and proteomics. In:
DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and
Practice of Oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:51–72.
4. Compagni A, Christofori G. Recent advances in research on multistage tumorigenesis. Br J Cancer 2000;83:1–5.
5. Weston A, Harris CC. Chemical carcinogenesis. In: Kufe DW, Pollock
RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont:
BC Decker, 2003:267–278.
6. Cotran RS, Kumar V, Collins T. Neoplasia. In: Cotran RS, Kumar V,
Collins T, eds. Robbins’ Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: WB
Saunders, 1999:260–328.
7. Weinberg RA. How cancer arises. Sci Am 1996;275:62–71.
8. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100(1):57– 70.
9. Gross ME, Shazer RL, Agus DB. Targeting the HER-kinase axis in
cancer. Semin Oncol 2004;31(Suppl 3):9–20.
10. Johnstone RW, Ruefli AA, Lowe SW. Apoptosis: A link between cancer genetics and chemotherapy. Cell 2002;108:153–164.
11. Stetler-Stevenson WG. Invasion and Metastases. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:113–127.
12. Folkman J, Kalluri R. Tumor angiogenesis. In: Kufe DW, Pollock RE,
Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: BC
Decker, 2003:161–194.
13. Smith RA, Cokkinides V, Eyre HJ. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer, 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:11– 25.
14. American Cancer Society. Warning Signs of Cancer. Atlanta, GA:
American Cancer Society, 2007.
15. Fleming ID, et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New
York: Springer-Verlag, 2002:209–217.
16. Calabresi P, Chabner BA. Chemotherapy of neoplastic disease. In:
Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, eds. Goodman & Gilman’s
The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10th ed. New York:
McGraw-Hill, 2001:1381–1388.
17. Buick RN. Cellular basis of chemotherapy. In: Dorr RT, Von Hoff DD,
eds. Cancer Chemotherapy Handbook, 2nd ed. New York: Elsevier,
1994:3–14.
18. Dang C, Gilweski TA, Sarbone A, Norton L. Chemotherapy: Cytokinetics. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer
Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: BC Decker, 2003:645–668.
19. Ross J. Structure and function of the gene. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology, 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:3–9.
20. Pizzorno G, Diasio RB, Cheng Y-C. Pyrimidines and purine antimetabolites. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: BC Decker, 2003:739–757.
21. Wagstaff AJ, Ibbotson T, Goa KL. Capecitabine: A review of its
pharmacology and therapeutic efficacy in the management of
advanced breast cancer. Drugs 2003;63:217–236.
22. Johnson SA. Clinical pharmacokinetics of nucleoside analogues: Focus on haematological malignancies. Clin Pharmacokinet 2000;39:5–26.
23. Smith GA, Damon LE, Rugo HS, et al. High-dose cytarabine dose
modification reduces the incidence of neurotoxicity in patients with
renal insufficiency. J Clin Oncol 1997;15:833–839.
24. Venook AP, Egorin MJ, Rosner GL, et al. Phase I and pharmacokinetic trial of gemcitabine in patients with hepatic or renal dysfunction: Cancer and Leukemia Group B 9565. J Clin Oncol 2000;18:2780–2787.
25. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: A study of the cancer and leukemia group B [see comment]. J Clin Oncol 2002;20:2429–2440.
26. McKeage K, Croom KF. Decitabine: In myelodysplastic syndromes
[see comment]. Drugs 2006;66:951–958.
27. Plosker GL, Figgitt DP. Oral fludarabine [see comment]. Drugs
2003;63:2317–2323.
28. Kamen BA, Cole PD, Bertino JR. Folate antagonists. In: Kufe DW,
Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton,
Ont: BC Decker, 2003:727–738.29. Rowinsky E. Microtubule-targeting natural products. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: BC Decker, 2003:791–810.
30. Krieger JA, Stanford BL, Ballard EE, Rabinowitz I. Implementation
and results of a test dose program with taxanes. Cancer J 2002;8:337–
341.
31. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al. Phase III trial of
nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated
castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol
2005;23:7794–7803.
32. Kitamura T, Nishimatsu H, Hamamoto T, et al. EMP combination
chemotherapy and low-dose monotherapy in advanced prostate cancer.
Expert Rev Anticancer Ther 2002;2:59–71.
33. Rubin EH, Hait WN. Anthracylines and DNA intercalators/epipodophyllotoxins/camptothecins/DNA topoisomerases. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: BC Decker, 2003:781–790.
34. Ulukan H, Swaan PW. Camptothecins: A review of their chemotherapeutic potential. Drugs 2002;62:2039–2057.
35. Raymond E, Boige V, Faivre S, et al. Dosage adjustment and pharmacokinetic profile of irinotecan in cancer patients with hepatic dysfunction. J Clin Oncol 2002;20:4303–4312.
36. Danesi R, Fogli S, Gennari A, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of the anthracycline anticancer drugs. Clin Pharmacokinet 2002;41:431–444.
37. Colvin M. Alkylating agents and platinum antitumor compounds. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th
ed. Hamilton, Ont: BC Decker, 2003:759–779.
38. Stupp R, Gander M, Leyvraz S, Newlands E. Current and future
developments in the use of temozolomide for the treatment of brain
tumours. Lancet Oncol 2001;2:552–560.
39. Guminski AD, Harnett PR, deFazio A. Scientists and clinicians test
their metal—Back to the future with platinum compounds. Lancet
Oncol 2002;3:312–318.
40. Grothey A, Goldberg RM. A review of oxaliplatin and its clinical use in colorectal cancer. Expert Opin Pharmacother 2004;5:2159–2170.
41. Jordan VC. Estrogens and antiestrogens. In: Kufe DW, Pollock RE,
Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: BC
Decker, 2003:939–946.
42. Osborne CK, Zhao H, Fuqua SA. Selective estrogen receptor modulators: Structure, function, and clinical use. J Clin Oncol 2000;18: 3172–3186.
43. Schally AV, Comaru-Schally AM. Hypothalamic and other peptide
hormones. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer
Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: DC Becker, 2003:911–926.
44. Buzdar AU, Harvey HA. Aromatase inhibitors. In: Kufe DW, Pollock
RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont:
DC Becker, 2003:947–959.
45. Denmeade SR, Isaacs JT. Androgen deprivation strategies in the
treatment of advanced prostate cancer. In: Kufe DW, Pollock RE,
Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: DC
Becker, 2003:967–979.
46. McCarty KSJ, Nichols M, McCarty DSS. Progestins. In: Kufe DW,
Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton,
Ont: DC Becker, 2003:961–966.
47. McKay LI, Cidlowski JA. Corticosteroids. In: Kufe DW, Pollock RE,
Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: DC
Becker, 2003:927–938.
48. Lazo JS. Bleomycin. Cancer Chemother Biol Response Modif 1999;18:39– 45.
49. Kurtzberg J, Yousem D, Beauchamp N Jr. Asparaginase. In: Kufe DW,
Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton,
Ont: DC Becker, 2003:823–830.
50. Soignet SL, Frankel SR, Douer D, et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:3852–3860.
51. Bradner WT. Mitomycin C. A clinical update. Cancer Treat Rev
2001;27:35–50.
52. Scheinberg DA, Mulford DA, Jurcic JG, et al. Antibody therapies of
cancer. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer Chemotherapy and
Biotherapy: Principles and Practice, 4th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2006:666–698.53. American Medical Association. Monoclonal antibodies. 2006 February 14, 2006 [cited 2006 September 30,2006]. 2006, http://www.amaassn. org/ama/pub/category/13280.html.
54. Rotea W Jr, Saad ED. Targeted drugs in oncology: New names, new
mechanisms, new paradigm. Am J Health Syst Pharm 2003;60:1233–1243; quiz 1244–1245.
55. Harris M. Monoclonal antibodies as therapeutic agents for cancer.
Lancet Oncol 2004;5:292–302.
56. Giles F, Estey E, O’Brien S. Gemtuzumab ozogamicin in the treatment of acute myeloid leukemia. Cancer 2003;98:2095–2104.
57. Villamor N, Montserrat E, Colomer D. Mechanism of action and resistance to monoclonal antibody therapy. Semin Oncol 2003;30:424–433.
58. Cheson BD. Radioimmunotherapy of non-Hodgkin lymphomas.
Blood 2003;101:391–398.
59. Cersosimo RJ. Monoclonal antibodies in the treatment of cancer, Part 2. Am J Health Syst Pharm 2003;60:1631–1641; quiz 1642–1643.
60. Mylotarg (Gemtuzumab). Product information. Philadelphia: Wyeth
Pharmaceuticals, 2006.
61. Plosker GL, Figgitt DP. Rituximab: A review of its use in non-
Hodgkin’s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia. Drugs
2003;63:803–843.
62. Cersosimo RJ. Monoclonal antibodies in the treatment of cancer, Part 1. Am J Health Syst Pharm 2003;60:1531–1548.
63. Hernandez MC, Knox SJ. Radiobiology of radioimmunotherapy with 90Y ibritumomab tiuxetan (Zevalin). Semin Oncol 2003;30(Suppl 17):6–10.
64. Kaminski MS, Zelenetz AD, Press OW, et al. Pivotal study of iodine I
131 tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphomas [see comment]. J Clin Oncol 2001;19:3918–3928.
65. Frampton JE, Wagstaff AJ. Alemtuzumab. Drugs 2003;63:1229–1243; discussion 1245–1246.
66. Syed S, Rowinsky E. The new generation of targeted therapies for breast cancer. Oncology (Williston Park) 2003;17:1339–1351; discussion 52.
67. Rowinsky EK. Signal events: Cell signal transduction and its inhibition in cancer. Oncologist 2003;2006;8(Suppl 3):5–17.
68. Finley RS. Overview of targeted therapies for cancer. Am J Health Syst Pharm 2003;60(Suppl 9):S4–S10.
69. Reynolds NA, Wagstaff AJ. Cetuximab: In the treatment of metastatic colorectal cancer. Drugs 2004;64:109–118; discussion 119–121.
70. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy
and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic
colorectal cancer [see comment]. N Engl J Med 2004;351:337–345.
71. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck [see comment]. N Engl J Med 2006;354:567–578.
72. Perez-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFRtargeted
agents: Is there a silver lining? J Clin Oncol 2005;23:5235–5246.
73. Treish I, Schwartz R, Lindley C. Pharmacology and therapeutic use of trastuzumab in breast cancer. Am J Health Syst Pharm 2000;57:2063– 2076; quiz 2077–2079.
74. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant
chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med
2005;353:1673–1684.
75. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al. Pharmacokinetics, safety, and
efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination
with paclitaxel [see comment]. J Clin Oncol 2003;21:3965–3971.
76. Cersosimo RJ. Gefitinib: A new antineoplastic for advanced nonsmall- cell lung cancer[see comment]. Am J Health Syst Pharm
2004;61:889–898.
77. Tang PA, Tsao M-S, Moore MJ. A review of erlotinib and its clinical
use. Expert Opin Pharmacother 2006;7:177–193.
78. Janne PA, Johnson BE. Effect of epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase domain mutations on the outcome of patients with
non-small cell lung cancer treated with epidermal growth factor
receptor tyrosine kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006;12(Pt
2):4416s–4420s.
79. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733–2743.
80. Zondor SD, Medina PJ. Bevacizumab: An angiogenesis inhibitor with efficacy in colorectal and other malignancies. Ann Pharmacother
2004;38:1258–1264.81. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer [see comment]. N Engl J Med 2004;350:2335–2342.
82. Avastin (Bevacizumab). Product information. San Francisco, CA:
Genentech, 2006.
83. Eto M, Naito S. Molecular targeting therapy for renal cell carcinoma.
Int J Clin Oncol 2006;11:209–213.
84. Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood 2005;105:2640– 2653.
85. Gleevec (Imatinib Mesylate). Product information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceutical Corporation, January 2004.
86. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of
bortezomib in relapsed, refractory myeloma [see comment]. N Engl J
Med 2003;348:2609–2617.
87. Mitchell BS. The proteasome—An emerging therapeutic target in
cancer [comment]. N Engl J Med 2003;348:2597–2598.
88. Pantuck AJ, Thomas G, Belldegrun AS, Figlin RA. Mammalian target
of rapamycin inhibitors in renal cell carcinoma: Current status and
future applications. Semin Oncol 2006;33:607–613.
89. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271– 2281.
90. Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: Diagnosis and treatment.
Mayo Clin Proc 2005;80:1371–1382.
91. Sporn MB, Lippman SM. Chemoprevention of cancer. In: Kufe DW,
Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton,
Ont: DC Becker, 2003:414–422.
92. Borden EC. Interferons. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: DC Becker, 2003:831–841.
93. Ekmekcioglu S, Grimm EA. Cytokines: Biology and applications in
cancer medicine. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, eds.
Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ont: DC Becker, 2003:843–
851.
94. Foss F. Clinical experience with denileukin diftitox (ONTAK). Semin
Oncol 2006;33(Suppl 3):S11–S16.
95. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to
evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst
2000;92:205–216.
96. Kellen JA. The reversal of multidrug resistance: An update. J Exp Ther Oncol 2003;3:5–13.
97. Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML. Cancer Pharmacogenomics: Powerful tools in cancer chemotherapy and drug development. Oncologist 2005;10:104–111.
98. Haskell CM. Principles of cancer chemotherapy. In: Haskell CM, ed.
Cancer Treatment, 5th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001:62–86.
99. Johnson DH. Targeted therapies in combination with chemotherapy in non–small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2006;12(Pt 2):4451s–4457s.100. Vu TT. Standardization of body surface area calculations. J Oncol Pharm Pract 2002;8:49–54.
101. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Carboplatin dosage:
Prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J
Clin Oncol 1989;7:1748–1756.
102. American Society of Hospital Pharmacists. ASHP guidelines on handling hazardous drugs. Am J Health Syst Pharm 2006;63:1172–1193.
103. The NCCN Cancer- and Treatment-Related Anemia Clinical Practice
Guidelines in Oncology (Version 3.2007). 2007 National Comprehensive
Cancer Network, Inc. 2007, http://www.nccn.org.
104. Siddiqui MAA, Keating GM. Darbepoetin alfa: A review of its use in
the treatment of anaemia in patients with cancer receiving chemotherapy. Drugs 2006;66:997–1012.
105. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the
use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer [see
comment]. Clin Infect Dis 2002;34:730–751.
106. Nemunaitis J. A comparative review of colony-stimulating factors.
Drugs 1997;54:709–729.
107. Wolf T, Densmore JJ. Pegfilgrastim use during chemotherapy: Current and future applications. Curr Hematol Rep 2004;3:419–423.
108. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 Update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: An evidencebased clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006;24:3187–3205.
109. Demetri GD. Pharmacologic treatment options in patients with
thrombocytopenia. Semin Hematol 2000;37(Suppl 4):11–18.
110. Cantor SB, Elting LS, Hudson DV Jr, Rubenstein EB. Pharmacoeconomic analysis of oprelvekin (recombinant human interleukin-11) for secondary prophylaxis of thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapy. Cancer 2003;97:3099–3106.
111. Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert M, et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 2004;100(Suppl):2026–2046.
112. Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers. N Engl J Med
2004;351:2590–2598.
113. Benson AB, III, Ajani JA, Catalano RB, et al. Recommended guidelines for the treatment of cancer treatment-induced diarrhea. J Clin Oncol 2004;22:2918–2926.
114. Berger AM, Karakunnell J. Hair loss. In: DeVita V, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer Principles and Practice of Oncology, 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2556–2559.
115. Albanell J, Baselga J. Systemic therapy emergencies. Semin Oncol
2000;27:347–361.
116. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer
patients. J Clin Oncol 2006;24:2917–2931.
117. Van Leeuwen FE, Travis LB. Second cancers. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer Principles and Practice of Oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2575–2601.
118. Mαθιουδάκης Α.Γ. (1999): Νεοπλάσματα Πνεύμονος, Αθήνα, 1999
Anonymous (2003) Diagnosis and management of lung cancer: ACCP Evidence-Based Guidelines. Chest 123 (1 supplement).
119. Beasley MB, Brambilla E, and Travis WD (2005) The 2004 World
Health Organization classification of lung tumors. Seminars in
Roentgenology 40(2): 90–97.
120. Brambilla E, Travis WD, Colby TV, Corrin B, and Shimosato Y
(2001) The New World Health Organization Classification of
Lung Tumors. European Respiratory Journal 18(6): 1059–1068.
121. Fong KM, Sekido Y, Gazdar AF, and Minna JD (2003) Lung cancer
9: molecular biology of lung cancer: clinical implications.
Thorax 58(10): 892–900.
122. Leslie WT and Bonomi PD (2004) Novel treatments in non-small
cell lung cancer. Hematology/Oncology Clinics of North America
18(1): 245–267.
123. Liu J and Johnston MR (2002) Animal models for studying lung
cancer and evaluation of novel intervention strategies. Surgical
Oncology 11: 217–227.
124. Matthay RA (ed.) (2002) Lung cancer. In: Clincs in Chest Medicine,
vol. 23(1), pp. 1–282. Philadelphia, PA: Saunders. Elsevier Inc.
125. Murray N, Salgia R, and Fossella FV (2004) Targeted molecules in
small cell lung cancer. Seminars in Oncology 31(supplement 1):
106–111.
126. Roth JA and Grammer SF (2004) Gene replacement therapy for
non-small cell lung cancer: a review. Hematology/Oncology
Clinics of North America 18(1): 215–229.
127. Xu H, Spitz MR, Amos CI, and Shete S (2005) Complex segregation
analysis reveals a multigene model for lung cancer.
Human Genetics 116(1–2): 121–127.